Cepiva

Stephen Korsman

Prevod: Marko Kovačević

Uvod

Cepiva so nepatogene snovi, ki povzročajo, da imunski sistem pri srečanju s specifičnim povzročiteljem ki mu ga je cepivo predstavilo, odgovori na način, da ga je zmožen prepoznati  in aktivirati imunski odgovor, čeprav se organizem prej ni nikoli srečal s tem patogenom.

Virusi gripe so s človeštvom najmanj zadnjih 300 let. Povzročajo epidemije vsakih nekaj let, ter pandemije na vsakih nekaj desetletij. Vsako leto po svetu povzročijo 250.000 - 500.000 umrlih in okrog 3-5 milijonov zbolelih za resno obliko bolezni ter okužbo pri 5-15% celotne svetovne populacije (WHO 2003). Danes smo zmožni na leto proizvesti 300 milijonov doz trivalenčnega cepiva – kar zadostuje za tekoče epidemije v zahodnem svetu, toda je nezadostno za kosanje s pandemijo (Fedson 2005).

Cepivo proti gripi je učinkovito pri preprečevanju bolezni ali umiranja, posebej v skupinah z velikim tveganjem in v skladu z rutinskim cepljenjem v SZO pravijo: "Cepivo proti gripi je najbolj učinkovit preventivni ukrep, ki ga imamo" (WHO 2005e). Glede sedanje zaskrbljenosti  grozeče pandemije pravijo "Cepljenje proti gripi in uporaba protivirusnih zdravil sta dva najbolj pomembna ukrepa, ki jih lahko izvajamo zaradi zmanjšanja zbolevanja in umiranja tekom pandemije." (WHO 2005d)

Razvoj cepiva

Zgodovina

Cepljenje se je prakticiralo že na starodavnem Kitajskem. Tedaj so gnoj iz izpuščaja zbolelih za črnimi kozami inokulirali osebam s ciljem, da pri njih preprečijo okužbo s črnimi kozami po naravni poti. Ta zamisel je vpeljana v Evropo začetkom 18. stoletja. Edward Jenner je l. 1776 naredil prvi preizkus na človeku. Uporabil je kravje koze za vakciniranje (vacca je v latinšini naziv za kravo) proti črnim kozam. Leta 1931 je bilo ugotovljeno, da se virus gripe razmnožuje na embrioniranih kurjih jajcih. V 40 tih letih so v ameriški vojski razvili prvo za uporabo dovoljeno inaktivirano cepivo proti gripi. Uporabljali so ga tekom II svetovne vojne (Baker 2002, Hilleman 2000). Od tedaj se je zelo napredovalo v vakcinologiji in v imunologiji, cepiva so postala bolj varna in se jih masovno proizvaja. Danes, zahvaljujoč napredku v molekularni tehnologiji, smo se zelo približali izdelavi cepiva proti gripi s pomočjo genetskih prikrojevanj na genih virusa gripe (Couch 1997, Hilleman 2002).

Letna proizvodnja cepiva

Vsa cepiva, ki so danes v splošni uporabi so dobljena iz virusov, ki so vzgajani na kurjih jajcih in vsebujejo po 15µg antigena vsakega od treh sevov izbranih za konkretno sezonsko cepivo – dva seva gripe A (H1N1 in H3N2) in eden sev gripe B. Od izbire sevov, ki bodo uporabljeni v cepivu, do finalnega cepiva poteče od 6 do 8 mesecev.

Izbira letnega-sezonskega cepilnega seva virusa

Tekom leta v 110 nacionalnih centrih za nadzor gripe in v 4 SZO kolaborativnih centrih, ki so v 82 državah po svetu, spremljajo trende sevov virusa gripe, ki krožijo (so v cirkulaciji) med prebivalstvom. Poleg tega zbirajo genetske podatke in ugotavljajo mutacije. SZO identificira seve, ki bodo tekom naslednje zimske sezone gripe največ krožili. Te informacije posreduje proizvajalcem cepiva, ki začnejo priprave za proizvodnjo cepiva.

O tem se vsako leto odloča v februarju (za naslednjo zimsko sezono gripe na severni polobli) ter v septembru (za naslednjo zimsko sezono gripe na južni polobli). Podrobnosti o načrtovanem sestanku v februarju 2006 je možno videti na spletu SZO (WHO 2005k).

Za zimsko sezono na severni polobli od konca l. 2004 do začetka leta 2005 so bila naslednja priporočila (WHO 2005h-i):

Za zimsko sezono na južni polobli sredi l. 2005, pa:

Za zimsko sezono 2005-2006:

Za zimsko sezono sredi l. 2005 na južni polobli:

Npr. A/New Caledonia/20/99(H1N1) pomeni, da je to virus gripe A, tip H1N1, ki je 20. po vrsti, izoliran v Novi Kaledoniji leta 1999. Lahko ugotovimo, da H1N1 virus gripe tipa A, ki je v cepivu, še vedno predstavlja sev, ki je v kroženju, virus H3N2 pa se je spremenil. Jasno, da A/Fujian/411/2002 ni bil dobra napoved v l. 2004. Jasno je, da je bila stopnja neuspešnosti napovedi v zimski sezoni 2004/2005  neobičajno visoka.

 

Postopki pri izdelavi cepiva

Takoj po objavi SZO o ugotovljenih sevih virusov, ki krožijo za prihajajočo sezono se proizvajalci lotijo izdelave novega cepilnega seva. Če je izbrani sev, ki bi naj bil v cepivu enak kot je bil sev, ki je bil uporabljen v prejšnjem cepivu je postopek hitrejši.

Najprej CDC ali drugi referenčni laboratorij vzame seve, ki bodo uporabljeni in jih vzgaja skupaj s sevom imenovanim PR8 (H1N1 A/PR/8/34), ki je atenuiran tako, da je nepatogen in se ne more razmnoževati v človeku (Beare 1975, Neumann 2005). S tem se omogoča reasortiranje s katerim se dobi virus, ki vsebuje 6 PR8 genov skupaj s hemaglutaninom (HA) in nevraminidazo (NA) iz sezonskega seva. Ta novi virus nato inkubirajo na embrioniranih kokošjih jajcih tekom 2-3 dni. Nato se zbere alantoično tekočino, centrifugira se virusne delce v raztopini z veliko gostoto, da se jih koncentrira in se jih prečisti na določeno gostoto. Nato se izvede inaktiviranje virusa s pomočjo formaldehida ali z ß-propiolaktonom, se jih razbije s pomočjo detergenta ter se dobljene HA in NA prečisti. Na koncu se standardizira koncentracijo cepiva za določeno vrednost hemaglutinacije (Hilleman 2002, Potter 2004, Treanor 2004).

Nekje junija/julija se izvaja testiranje sevov, da se ugotovi ali izpolnjujejo zadane pogoje koristnosti, prečiščenosti in moči. Potem vse tri seve – dva seva gripe A in eden sev gripe B, ki so bili ločeno proizvedeni, sestavijo v eno cepivo, preverja se sestavino in se jih pakira v brizgalke za distribucijo.

 

Zmožnosti proizvodnje

Danes ima človeštvo kapacitete za letno proizvodnjo okrog 300 milijonov trivalenčnega cepiva proti gripi. Večino se ga proizvede v 9 državah - Avstralija, Kanada, Francija, Nemčija, Italija, Japonska, Nizozemska, Velika Britanija in ZDA. Leta 2003 je bilo izven teh držav in izven Zahodne Evrope  uporabljenih le 79 milijonov doz. Dodatnih 13.8 milijonov doz cepiva je bilo proizvedenih in uporabljenih na Madžarskem, v Romuniji in v Rusiji (Fedson 2005).

Proizvodnja cepiva iz živega atenuiranega virusa znaša približno 4-5 milijonov doz na leto.

 

Vrste cepiv proti gripi

Različne vrste cepiv proti gripi, ki so danes v uporabi je možno razdeliti na mrtva cepiva-cepiva iz mrtvega virusa in živa cepiva-iz živega virusa. Ostala cepiva iz teh dveh vrst so še v razvoju, kot tudi nekatera, ki ne sovpadajo v te dve kategorije, ker so v določeni stopnji genetsko obdelana.

 

Mrtva cepiva

Mrtva cepiva je možno razdeliti na cepiva iz celotnega virusa, cepiva iz podenot oziroma split cepiva.

Cepiva iz celotnega virusa so prva razvita cepiva proti gripi. Za ta cepiva je virus vzgajan na alantoični vrečki embrioniranih kokošjih jajc. Nato je virus prečiščen in koncentriran s pomočjo rdečih krvnih celic in na koncu inaktiviran s pomočjo formaldehida ali ß-propiolaktona. Sčasoma so takšno metodo prečiščevanja in koncentriranja zamenjali s centrifugiranjem v gradientu gostote, ko virusi določene gostote precipitirajo na določenem nivoju v raztopini, ki se ji povečuje gostota. Pozneje so procesu prečiščevanja/koncentriranja dodali še prečiščevanje s filtracijo (Hilleman 2002, Potter 2004).

Cepiva iz celotnega virusa so varna in se jih dobro prenaša, učinkovitost  znaša 60-90% pri otrocih in pri odraslih osebah.

Split cepiva izdelujejo na enak način kot cepiva iz celotnega virusa s tem, da so virusni delci raztrgani s pomočjo detergenta ali v preteklosti s pomočjo etra.

Cepiva iz podenot, subunit cepiva, vsebujejo prečiščene HA in NA proteine, ostale sestavine virusa pa so odstranjene. Split in subunit cepiva povzročajo manj lokalnih reakcij kot jih povzročajo cepiva iz celotnega virusa in ena doza povzroča ustvarjanje ustreznega nivoja protiteles v populaciji izpostavljeni podobnim virusom (Couch 1997, Hilleman 2002, Potter 2004). Vendar je to nezadostno, če se pojavi novi pandemični sev virusa gripe, kajti obstaja mnenje, da sta potrebni 2 dozi cepiva.

Cepiva iz inaktiviranega virusa gripe se na splošno aplicira intramuskularno, čeprav so bili raziskovani intranazalni (sluznični) (Langley 2005) in intradermalni načini apliciranja (Belshe 2004, Cooper 2004, Kenney 2004).

 

Živa cepiva

Cepivo proti gripi iz hladno adaptiranega živega atenuiranega virusa gripe (CAIV) za apliciranje po intranazalni poti je na razpolago v ZDA že od julija 2003. V prejšnji Sovjetski zvezi so več let uporabljali takšno cepivo. Cepivo se sestoji iz master atenuirnega virusa v katerega so vrinjeni HA in NA geni.Kot master virusi so A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) in B/Ann Arbor/1/66 (Hoffman 2005, Palese 1997, Potter 2004). Cepilni master virus je prilagojen na hladno- z drugimi besedami je adaptiran, da se idealno razmnožuje na 25oC, kar pomeni, da se atenuira na telesni temperaturi človeka. Proces adaptiranja je pokazal , da je povzročil stabilne mutacije v 3 polimeraznih genih virusa in sicer na PA, PB1 in PB2 (Hilleman 2002, Potter 2004).

Prednosti apliciranja cepiva iz živega virusa preko nosne sluznice, je nastajanje lokalne nevtralizacijske imunosti, razvoj celično posredovanega imunskega odgovora in navzkrižne reaktivnosti ter dalj časa trajajoči imunski odgovor (Couch 1997).

Pri cepivu CAIV vzbuja skrb njegova uporaba pri osebah z oslabelo imunostjo (varnost?) in možna interferenca med sevi virusa v cepivu, kar bi moglo zmanjšati učinkovitost cepiva. Poškodbe zunanjosti sluznice, ki so veliko manjše kot jih povzroči divji virus gripe, lahko povzročijo občutljivost na sekundarne okužbe. Vprašanja varnosti naj bi ne predstavljala problemov pri osebah z normalno imunostjo. Največjo skrb v prihodnosti predstavlja možnost genetske reverzije, kadar se mutacije, ki so povzročile atenuacijo spremenijo nazaj v svoje stanje, kot je bilo pri divjem sevu – in reasortiranje z divjimi tipi virusov gripe, kar lahko povzroči nastanek novega seva. Vendar dosedanje raziskave testiranja do sedaj niso odkrile takšnih problemov (Youngner 1994).

 

Cepiva in tehnologija v razvoju

Pričakuje se, da bodo kulture celic-tkivne kulture, kot so Madin-Darby pasje ledvice (MDCK) ali Vero celice (celice ledvice afriške zelene opice), ki so dovoljene za uporabo pri izdelavi cepiva, končno zamenjale kokošja jajca. To bi omogočilo večje možnosti za proizvodnjo in manj intenzivno delo pri postopku kultivacije virusa za cepivo. Vendar je za ustanovitev in za izgraditev takšnih poslopij potreben čas in denar. Večina proizvajalcev je šele na začetku tega procesa.

 

Reverzna genetika omogoča specifično prikrojevanje genoma gripe, zamenjavo segmentov genoma z želenimi genomi (Palase 1997, Palese 2002b). Na osnovi te metode so že razvili več postopkov, ki temeljijo na plazmidih (Neumann 2005), za izgraditev novih virusov za cepiva, toda niso še za komercialno rabo. Številni plazmidi, majhni delci DNA, ki vsebujejo gene in promotorske regije genov virusa gripe, so preneseni v celice. Ti so zmožni v celici izdelovati segmente virusnih genomov in proteinov za oblikovanje novega virusnega delca. Če bi to metodo masovno uporabili bi to poenostavilo in  pospešilo razvoj novih cepiv. To bi nadomestilo zamudno delo pri izdelavi živega atenuiranega cepiva. Omogoča  reasortiranje v jajcih in nato iskanje ustrezne reasortirane variante (6 genov in cepilnega master seva ter HA in NA iz seva, ki je izbran za novo cepivo). Proizvajalci cepiva bi lahko enostavno vstavili HA in NA gene v plazmid.

 

DNA cepiva so že bila testirana za različne virusne in bakterijske patogene. Princip delovanja cepiva je vcepitev DNA v virus, ki je vzeta iz imunoloških celic, ki predstavljajo antigen. S tem je omogočeno celicam, da v svojem citosolu izdelujejo virusne proteine. Tako ustvarjene proteine odkrije imunski sistem, kar sproži imunski odgovor s strani humoralne in s strani celularne veje imunskega sistema (Hilleman 2002).

 

Cepiva proti stalnim proteinom so tudi bila obravnavana in med kandidati so M2 in NP proteini. Pričakuje se, da z ustvarjanjem imunitete proti stalnim proteinom, to je proteinom, ki ne prestajajo antigenskih sprememb kot to prestajajo HA in NA, je možno narediti cepivo, ki ga ni potrebno vsako leto "na novo odkriti". To je tudi v opomniku za cepivo za pandemijo SZO (Couch 2005). Takšna cepiva so se pokazala za učinkovita pri laboratorijskih živalih. Vendar ni podatkov za začetek raziskovanj na ljudeh. Obravnavana so tudi "generična" cepiva, ki temeljijo na HA, ki merijo na dele tega proteina, ki se ne spreminjajo (Palese 2002b).

 

Adjuvanti so bili uporabljeni v številnih cepivih proti drugim patogenom. Raziskovali so jih tudi za vlogo v cepivih proti gripi. Namen adjuvanta je povečanje imunskega odgovora na cepivo tako, da je omogočena uporaba manjše doze antigena ali pa, da se poveča učinkovitost ali oboje. Za cepivo proti gripi je aluminij edini adjuvant, ki je registriran v ZDA, v Evropi se od l. 1997 uporablja MF59, olje/vodna emulzija (Wadman 2005). Kot adjuvant za cepivo so uporabili proteine zunanje ovojnice bakterije Neisseria meningitidis, kar se je v zgodnjih kliničnih raziskavah pokazalo kot uspešno (Langley 2005).

 

Atenuairanje z delecijo gena NS1 ali zmanjšanje aktivnosti NS1 je bilo predmet raziskav. NS1 izdeluje protein, ki inhibira delovanje interferona alfa (IFNa). Če osebo okuži divji virus gripe NS1 protein nasprotuje IFNa, ki ima protivirusni učinek. Okužbo z virusom, ki nima NS1, imunski sistem hitro obvlada. Pričakuje se, da bi bil temu izid imunski odgovor, toda brez simptomov (Palese 2002b).

Replikacija okvarjenega virusa gripe je možna z uničenjem genov M2 ali NS2 (Hilleman 2002, Palese 2002b). Zgodi se samo eden krog razmnoževanja, ki se konča pred formiranjem kužnih virusnih delcev. Izdelovanje proteinov bi povzročilo imunski odgovor, ni pa nevarnosti za širjenje okužbe na druge celice ali na ljudi.

 

Učinkovitost in uspešnost

Učinkovitost cepiva merimo z določanjem titrov protiteles. To je merjenje imunskega odgovora na dano cepivo z določanjem seroloških markerjev-protiteles, ki inhibirajo hemaglutinacijo. Pri cepljenih osebah, ki so prej bile izpostavljene virusu istega podtipa, je odgovor s protitelesi podoben odgovoru, ki nastane pri drugih vrstah cepiv. Toda pri osebah, ki prej niso bile  izpostavljene (bodisi s cepljenjem ali z okužbo po naravni poti) je odgovor po cepljenju s split ali subunit cepivom nekoliko šibkejši in jim je treba dati dve dozi cepiva.

Pri zdravih cepljenih odraslih osebah znaša učinkovitost cepljenja po eni dozi cepiva od 80-100%. Ta nivo učinkovitosti se pri necepljenih odraslih osebah doseže po dveh dozah cepiva. Pri drugih delih prebivalstva je učinkovitost nižja:

Tabela 1: Učinkovitost cepljenja proti gripi *

Populacija

Učinkovitost

Zdrave odrasle osebe in večina otrok

80-100%

Ledvična odpoved (kronična)

66 %

Transplantacija ledvic

18-93%

Hemodializa

25-100%

Transplantacija kostnega mozga

24-71%

Rak

18-60%

HIV okužba

15-80%

*prilagojeno iz Pirofzki 1998, Potter 2004, Musana 2004

 

Uspešnost, ki je definirana s preprečevanjem bolezni, je na splošno nekaj manjša. Pri zdravih odraslih osebah mlajših od 65 in pri otrocih znaša 70-90%. Pri osebah nad 65 let starosti je stopnja uspešnosti nižja in znaša od 30-40%. Toda pri osebah nad 65 leti starosti je cepivo od 20-80% uspešno v preprečevanju umiranja za gripo, pri vsakoletni revakcinaciji se tveganje umiranja zmanjšuje z več kot samo z enkratnim cepljenjem (Govaert 1994, Gross 1995, Nichol 1994, Partriarca 1985, Voordouw 2004). Pri pacientih, ki so imeli srčni infarkt (MI), so raziskave avtorjev Gurfinkel in sod. (2004) pokazale zmanjšanje enoletnega tveganja za umiranje (6% pri skupini cepljenih in 13% v kontrolni skupini) in povezanosti tveganj za umiranje, za ponovljeni MI, ali pa za rehospitalizacijo (22% nasproti 37%)- verjetno zaradi nespecifičnega učinka imunske prožnosti. Načrtovane so nadaljne raziskave, ki bodo evalvirale vpliv cepljenja proti gripi na akutne koronarne sindrome.

Cepljenje oseb proti gripi, ki nudijo nego, zmanjšuje tudi izpostavljenost gripi občutljive populacije.

Pri zdravih populacijah so bile izvajane raziskave uspešnosti cepljenja proti gripi v smislu zdravstvene koristi in stroškov (Bridges 2000, Langley 2004, Monto 2000, Wilde 1999). Le-te kažejo, da čeprav obstaja individualna zdravstvena korist, kajti zmanjšuje odsotnost z dela, stroškov za cepljenje zdravih delovnih odraslih  ne moremo primerjati s stroški, ki nastanejo zaradi izpada produktivnost in zaradi odsotnosti z dela zaradi gripe. Cepljenje zdravstvenih delavcev je potrebno, ne samo zaradi osebne koristnosti za zdravje in zaradi zmanjšanja absentizma, ampak tudi zaradi tega, ker kaže, da zaposleni v zdravstvu prihajajo na delo kljub temu, da bolehajo za akutno febrilno boleznijo. Raziskave so pokazale, da cepljenje zdravstvenih delavcev zmanjšuje število okužb za gripo v zdravstvenih ustanovah (Pachuki 1989, Potter 1997).

 

Stranski učinki

Kot najbolj nevarni stranski učinek cepiva proti gripi sta Guillain-Barré sindrom in alergijski pojavi preobčutljivosti na jajca. Guillain-Barré sindrom je redek pojav: letna stopnja prijavljenih primerov se je zmanjšala z visoke 0.17 na 100.000 cepljenih v l. 1993-1994 na 0.04 v l. 2002-2003 (Haber 2005).

Najpogostejši stranski učinki so bolečina, rdečina in oteklina na mestu vboda (10-64%), ki traja od 1-2 dni ter sistemski stranski učinki kot so glavobol, vročina, slabo počutje in bolečine v mišicah pri približno 5% cepljenih (Belshe 2005, Musana 2004, Potter 2004). Stranski učinki so v veliki meri povzročeni z lokalnim imunskim odgovorom, ob katerem sistemske učinke povzroča izločanje interferona. Lokalni stranski učinki so veliko pogostejši pri cepljenju s cepivom iz celotnega virusa, kot so pri cepljenju s cepivi subunit ali split. Veliko pogostejši so tudi pri intradermalni kot pri intramuskularni aplikaciji cepiva.

Inaktivirana cepiva proti gripi ne vsebujejo živega virusa in ne morejo povzročiti okužbe za gripo, kar pogosto pojavu respiratornega obolenja netočno pripisujejo cepljenju proti gripi. Cepivo iz živega atenuiranega virusa pa vsebuje živi virus. Stranski učinki po cepljenju so redki in jih najpogosteje spremlja nahod, zamašen nos, bolečine v žrelu in glavobol, včasih bolečine v trebuhu, bruhanje in bolečine v mišicah (Musana 2004). Priporočeno je, da se s tem cepivom ne cepi otrok mlajših od 5 let, čeprav je raziskava avtorjev Piedra in sod. (Piedra 2005) pokazala, da je cepivo varno pri otrocih starejših od 18 mesecev. Polemiziralo se je o možnosti, da cepivo sproži astmo pri otrocih v starosti od 18-34 mesecev (Bergen 2004, Black 2004, Glezen 2004). Mora se upoštevati, da se teh cepiv ne uporablja pri imunokompromitiranih osebah.

 

Priporočila za uporabo

 

Indikacije

 

Ciljne skupine

Prvenstvene skupine, ki so ciljne za cepljenje proti gripi,si je možno zapomniti s pomočjo mnemonika - OZK-S (Musana 2004).

O – oddelki kot so negovalne ustanove za kronične bolnike ali ustanove za starejše osebe.

Z – verjetnost prenosa na osebe, ki so v visokem tveganju –zdravstveni delavci lahko gripo prenašajo na paciente, kot tudi drugi zaposleni v ustanovah za prebivalce, ki so v visokem tveganju, ter osebe, ki živijo s posamezniki, ki so v visokem tveganju.

K – že obstoječa medicinska stanja-bolezni kot so sladkorna bolezen, kronične bolezni srca in pljuč, nosečnost, rak, imunodeficienca, bolezni ledvic, prejemniki transplantiranih organov in drugi.

S – starost >65 let ali starost od 6-23 mesecev

Tveganje za gripo linearno narašča od 50. leta starosti. Zaradi tega nekateri promovirajo cepljenje oseb starosti med 50 in 60 let. V raziskavi upoštevanja s strani zdravstvene  profesije, za cepljenje takih oseb v Angliji,  sta bili obe strani enako porazdeljeni (Joseph 2005). Cepljenje oseb nad 50 let starosti priporočajo v ZDA. V Kanadi se pa cepljenje proti gripi predlaga vsem starejšim od 6 mesecev.

V eri grožnje potencialne pandemije gripe se pojavljajo tudi druge ciljne skupine za cepljenje – delavci v perutninarstvu na daljnem Vzhodu so bili cepljeni, da bi se  preprečilo okužbo s sevi humane gripe. Cepivo ne ščiti pred ptičjo gripo, toda pomaga pri preprečevanju dvojne okužbe, če se okužijo z virusom ptičje gripe. S tem se zmanjša možnost reasortiranja dveh sevov virusa pri enem humanem gostitelju. Zaradi istega razloga se potnikom, ki potujejo v predele s ptičjo gripo, svetuje cepljenje proti humani gripi (Beigel 2005).

 

Navodila

Svetovna zdravstvena organizacija ima priporočila o tem, kdo se bi moral cepiti proti gripi (WHO 2005b-c, WHO 2005f):

Navodila CDC so podobna z nekaj dodatkov (Harper 2004, CDC 2005) -

V Južni Afriki imajo navodila, ki populacijo delijo na 4 skupine, ki morajo biti cepljene (povzeto iz Schoub 2005) -

Avstralska navodila (Hall 2002) -

Večina držav ima podobna navodila. Kanada kljub temu, da ima podobna navodila za prioritetne skupine, aktivno spodbuja cepljenje tudi vseh drugih, ki so starejši od 6 mesecev (Orr 2004).

Če se pojavi pandemija je verjetno, da se bodo priporočila razširila na vse. Toda tedaj bo največjo prioriteto imelo zdravstveno osebje kot tudi policija in vojska.

 

Kontraindikacije

Kontraindikacije za cepljenje proti gripi so:

Kontraindikacije za cepljenje z živim atenuiranim cepivom (Medimmune 2005):

 

Doziranje / uporaba

 

Inaktivirano cepivo

 

Otroci

Odrasli

Živo atenuirano cepivo

Otroci (od 5-8 let starosti)

Odrasli (od 9-49 let starosti)

Proizvajalci in izdelki

Na spletu je možno najti spletno stran FDA, naslov: http://www.fda.gov/cber/flu/flu.htm

Tabela 2 vsebuje informacije o nekaterih dostopnih cepivih proti gripi skupaj s povezavami s FDA.

Tabela 2. Cepiva proti gripi in proizvajalci.

Proizvajalec                Zaščiteni naziv                  FDA stran                        Pakiranja

Sanofi
Pasteur                       Fluzone           Link             Link

                                   Fluzone – brez konzervanta Link                                  

                                   Inaktivirano cepivo proti gripi (Split Virion) BP                         Link

                                   Inaktivirano cepivo proti gripi (Split Virion) za uporabo pri otrocih                     Link

                                   Inflexal V                            Link

                                   Vaxigrip                             Link

                                   Mutagrip                            Link

GlaxoSmithKline          Fluarix             Link             Link

Chiron
Vaccines                     Fluvirin            Link             Link

                                   Enzira                                Link

Wyeth                         Agrippal                             Link

Solvay Healthcare        Influvac Sub-Unit                                                       Link

                                   Invivac                               Link

MASTA                       MASTAFLU                        Link

SmithKlineBeecham     X-Flu                                   

MedImmune Vaccines  FluMist*          Link             Link

*FluMist je edino živo atenuirano cepivo proti gripi. Vsa ostala cepiva so inaktivirana cepiva.

 

Strategije za uporabo pri omenjenih količinah cepiva proti gripi

 

Metode varčevanja z antigenom

Raziskanih je več metod za zmanjšanje količine antigena v pripravkih cepiva. Najbolj pomembni sta uporaba adjuvantov in izkoriščanje deleža imunskega sistema za izzivanje imunskega odgovora – dendritičnih celic.

Adjuvante se uporablja v številnih sedanjih cepivih kot cepivo davica/tetanus/oslovski kašelj (DtaP) in Haemophilus influenzae (Hib). Primeri adjuvantov zajemajo aluminij (kombinacija aluminijevih sestavin), liposome, emulzije kot je MF59, kapsulni proteini Neisseria meningitidis, imunostimulacijksi kompleksi (ISCOMs) in interleukin-2. Delujejo tako, da spremenijo imunski odgovor na cepivo tako, da je možno dati manjšo dozo in obdržati zadostni zaščitni odgovor (Couch 1997, Langley 2005, Potter 2004).

Dendritične celice je možno izkoristiti tako, da se cepivo aplicira intradermalno, kajti sprožijo odgovor T-celic kot tudi od T-celic odvisno tvorbo protiteles (La Montagne 2004, Steinman 2002). Cepljenje po intradermalni poti se uporablja pri cepivih proti hepatitisu B in proti steklini. Nedavno je bilo raziskano s pomembnim uspehom tudi s cepivom proti gripi (in v študiji iz l. 1948 (Weller 2005)). Intradermalno so aplicirali 40%, 20% in 10% standardne  intramuskularne doze, ki vsebuje 15µg antigena, kar je povzročilo odgovor, ki je podoben odgovoru, ki se ga dobi s polno dozo dano intramuskularno (Belshe 2004, Cooper 2004, Kenney 2004). Čeprav so dobljeni zaščitni titri protiteles, se nivoji ne obdržijo tako dolgo kot po cepljenju po intramuskularni poti. Osebe v starosti nad 60 let  imajo slabši imunski odgovor po intradermalnem cepljenju in je verjetno, da je tej skupini boljše aplicirati cepivo  intramuskularno (Belshe 2004). Za sedaj ni pojasnjen odnos doza-odgovor med intradermalno in intramuskularno aplikacijo cepiva (Kilbourne 2005). To bi naj pojasnile bodoče raziskave. Ena od ovir je, da so lokalne reakcije bolj močne, bolj boleče, z večjo oteklino in rdečino, vendar so še vedno blage.

 

Metode racionaliziranja in spori okrog tega

V primeru pomanjkanja cepiva, kot se je zgodilo v sezoni gripe leta 2004/05, kot tudi v primeru pandemije, bo potrebno dati prioriteto pri cepljenju nekaterim posameznikom, kot so zaposleni v zdravstvu, zaposlenim v perutninski industriji ter osebam, ki so neposredno izpostavljene okužbi. Voditelji so v preteklosti kot bodo tudi v prihodnosti določali skupine za nujno cepljenje s ciljem, da se zagotovi maksimalno delovanje bistvenih služb. Ta čas bodo morale druge skupine počakati, da bo na voljo več cepiva (MacReady 2005, Treanor 2004). V primeru pandemije je to lahko problem, toda nedavne izkušnje s pomanjkanjem v l. 2004/5 so pokazale, da je bil problem  dokaj dobro obvladan (Lee 2004). V nekaj primerih so kampanje nakupile cepivo in zaradi tega so  privatne prakse in javno zdravstvene službe ostale brez cepiva (MacReady 2005). V Veliki Britaniji so se sprožile debate o tem, koga je treba med prvimi cepiti s pandemičnim cepivom H5N1 – zdravstvene delavce ali delavce v perutninski industriji, če H5N1 ptičja gripa prizadene Britanijo (Day 2005).

 

Pandemično cepivo

Namen tega dela ni, da bi bil izčrpni vir o razvoju cepiva proti ptičji gripi. To je področje, ki se hitro razvija in dosežki bodo verjetno spremenili obraz vakcinologije gripe kot tudi vakcinologije na sploh. V naslednjih 10 letih  se bomo verjetno ozrli na cepiva, ki so danes v uporabi in si o njih mislili, da so primitivna. Podrobnosti in napredek, ki jih sedaj omenjamo, bodo že jutri zastareli. Podali bomo le pregled sedanjih smeri, problemov, ki jih sedaj srečujemo in kje bomo v bližnji prihodnosti.

 

Razvoj

Kot smo videli je cepljenje proti gripi odločilno orožje ne le za boj proti sezonski gripi, ampak tudi proti pandemiji, ki lahko pride jutri, naslednje leto ali šele čez deset let. Za to se moramo pripraviti že sedaj.

Svetovna zdravstvena organizacija sodeluje z vodji držav in s proizvajalci cepiva po celem svetu pripravljajoč se za pandemijo pred katero so strahovanja nastala v zvezi s sedanjo ptičjo gripo H5N1 (WHO 2005g).

Čeprav je to neprekinjeni proces so prvotni sevi H5 ptičje gripe kot je A/Duck/Singapore/97 (H5N3) že bili identificirani za uporabo pri razvoju cepiva (Stephenson 2005). Treba je pripomniti, da osredotočenost ni samo na seve H5 – ne ignorirajo se niti sevi - H2, H6, H7 in H9, čeprav so bili med humanimi virusi gripe ugotovljeni le virusi H1, H2, H3, N1 in N2 (Kilbourne 1997).

Najbolj nujno rabimo a) zaloge zdravil proti gripi, b) cepivo, ki se ujema s pandemičnim sevom, c) hitro testiranje in odobritev za uporabo takšnega cepiva in d) zmožnosti za masovno proizvodnjo zadostne količine cepiva, da se ljudem v svetu zagotovi dobro obrambo. Za sedaj je vse le pri prvih začetkih.

Za ustvarjanje ustreznega cepiva je potrebno poznavanje pandemičnega seva. Dokler se pandemija ne začne, ne bomo zagotovo vedeli kateri sev bo pandemičen. Sedanja prizadevanja se sestojijo iz dela s številnimi sevi, večinoma s H5 sevi, kajti ti kažejo, da so z največjo verjetnostjo danes oni začetni.

Nujno je popolnoma razviti tehnologijo za hiter razvoj takšnega cepiva. Za sedaj obstaja več metod, ki so bile uporabljene za razvoj kandidatnih cepiv.

Mock – hlinjena cepiva

SZO je od proizvajalcev in od znanstvenikov zahtevala, da začnejo z razvojem novih cepiv na osnovi sevov, ki so mogoče sorodni eventuelnemu pandemičnem sevu. S tem se želi zagotoviti, da bo, kadar pride čas, cepivo hitro proizvedeno, testirano, da se bo preverila njegova varnost, imunogenost in njegova zaščitna lastnost. Ta cepiva verjetno ne bodo nikoli uporabljena. Razvija se jih zaradi nazornega prikaza, da je princip izdelave za potrebno pandemično cepivo usklajen s potrebnimi zahtevami in da je tehnologija, ki je uporabljena, preverjena s proizvodnjo prejšnjih cepiv – od tod tudi naziv "mock – hlinjeno cepivo". Pomemben aspekt je razvoj že uveljavljenih cepiv, za katera ni potrebno izvajanje dolgotrajnih študij preden se jih da na tržišče. Morajo vsebovati virusne antigene, katerim ljudje prej niso bili izpostavljeni, kot so antigeni H5N1 in jih morajo proizvajalci spraviti skozi klinične preizkuse zaradi določanja imunogenosti, doze in varnosti, na koncu se mora pridobiti še dovoljenje za njihovo uporabo po enako strogih postopkih, ki veljajo za ostala cepiva.

Sedaj je v veljavi pospešeni sistem za inaktivirano cepivo proti humani gripi za sezonske namene. Celotni proces od identificiranja sevov, ki jih bo treba uporabiti do injiciranja v ambulanti, traja od 6-8 mesecev, kajti cepivo je že uveljavljeno – sistem proizvodnje je nastavljen in pred sprostitvijo uporabe je treba preveriti le določene aspekte. Enaki sistem je treba uporabiti za cepivo za pandemijo (Fedson 2005, WHO 2004a-b).

 

Proizvodne kapacitete

V idealnih pogojih bi bilo potrebno 12 milijard doz monovalentnega cepiva za aplikacijo potrebnih 2 doz cepiva vsakemu živemu človeku.

Realno nam ni na voljo toliko cepiva. Sedanje svetovne zmožnosti za proizvodnjo cepiva znašajo 300 milijonov doz trivalentnega cepiva na leto. To ustreza številu od 900 milijonov doz monovalentnega cepiva, če bi bila vsa proizvodnja  nastavljena za proizvodnjo pandemičnega cepiva. Upoštevajoč dejstvo, da je potrebno dati 2 dozi cepiva, sedanje kapacitete zagotavljajo cepivo le za 450 milijonov ljudi. To komplicira še dejstvo, da doza antigena, ki je potrebna za cepivo, še ni znana. Vendar študije kažejo, da bo doza večja, kot je doza v dosedanjih cepivih proti humani gripi (Fedson 2005).

Pomanjkanje cepiva je v svetu znana že od prej – nedavna sezona gripe v zimski sezoni l. 2004/5, kot tudi tekom pandemije l. 1968. Poleg tega številne države nimajo lastnih proizvodnih kapacitet in bodo odvisne od držav, ki jih imajo. Ali bodo te države zmogle deliti zaloge cepiva?

 

Tranzicija

Osterholm se je vprašal (Osterholm 2005), "Kaj, če se pandemija začne..."

Časopis The New England Journal of Medicine je objavil intervju z Dr Osterholmom, ki je voljo za poslušanje ali za snemanje na: http://content.nejm.org/cgi/content/ full/352/18/1839/DC1

Če se pandemija začne sedaj, se bomo morali zanašati na ukrepe brez cepiva najmanj prvih 6 mesecev pandemije. Celo tedaj proizvedena količina ne bo zadostovala za vsakogar in bo potrebno uvesti neko vrsto racionalizacije ali sistem triaže. Proizvodnja cepiva in zdravil se bo morala stopnjevati pozneje in z zamudo, kar kratkoročno gledano ni pomembno. Svetovni sistem zdravstva mora pripraviti dobre načrte s ciljem, da se bo zmožen kosati z distribucijo cepiv, kadar bodo le­-ta na voljo. Sedaj je dvoumno, da bo kos distribuciji cepiva in izvedbi cepljenja ne glede na to, da bo deloval pod pritiskom zaradi pandemije. Cepiva bodo na voljo le za drugi val pandemije, ki ima tendenco večje mortalitete kot prvi val.

Če se pandemija začne v nekaj letih je verjetno, da bomo že imeli nekaj izkušenj z razvijanjem mock-hlinjenih cepiv, ki jih je možno proizvesti relativno hitro s pomočjo različne tehnologije, ki je sedaj šele v preiskovanju. Obstajala bo značilna zamuda in bo verjetno še vedno cepiva primanjkovalo, kar bo zahtevalo racioniranje.

Ni nam znano kdaj se bo pojavila pandemija – toda  bistvenega pomena je začeti se pripravljati nanjo že sedaj. Če bo pandemija zamujala nekaj let bi lahko priskrbeli kapacitete za proizvodnjo potrebnega cepiva, da bomo lahko zmanjšali katastrofalne posledice.

 

Rešitve

SZO priporoča različne strategije za reševanje omenjenih problemov (WHO 2005d), sodeluje z vladami, znanstveniki, proizvajalci zdravil  in cepiva ter z drugimi po svetu, da bi dosegli rešitev.

 

Strategije za pospešitev razvoja pandemičnega cepiva

Skrajšanje obdobja med pojavom pandemičnega virusa in začetkom komercialne produkcije cepiva:

  1. Potrebno je narediti kandidate "pandemičnemu podobnih" cepiv in jih dati v preizkuse. Za to bo potrebno oblikovanje centraliziranega tima za evalviranje, ki bo pregledal ugotovitve raziskav in podal dovoljenje za uporabo cepiva. Ne bo izvedljivo, da vsaka država izvaja raziskave vsakega zdravila s svojim lastnim timom. Cepivo je treba vpeljati s pomočjo "mock-hlinjenih" preizkusov, da se na ta način proces pospeši, kot je to pri sedanjem cepivu proti gripi. Nato so potrebne le  kratkotrajne študije, s katerimi se preveri imunogenost in varnost cepiva.
  2. Po celem svetu se mora povečati produkcijo cepiva – npr., s prehodom na cepiva iz kultur celic. Drugi pomembni način za izboljšanje produkcije je povečanje porabe. Večja poraba sedanjega cepiva bo zmanjšala breme sedanjega zbolevanja za gripo. Preprečila bo reasotriranje pri ljudeh inficiranih z dvema sevoma virusa. Obenem bo omogočena razširitev produkcijskih zmožnosti.

Povečanje učinkovitosti cepiva

  1. Nujno je temeljito raziskati metode varčevanja z antigenom, kot je to z intradermalno aplikacijo, kajti omogočajo potencialno varčevanje antigena - 15µg antigena (po sevu), v sedanjih cepivih bi se lahko bistveno zmanjšalo. Če bi lahko uporabiti 1/8 doze naših sedanjih 900 milijonov monovalentnih doz, bi se povečalo na 7.2 miliard doz – kar zadostuje za 3.6 milijard ljudi, kar je več kot polovica prebivalcev sveta (Fedson 2005).
  2. Potrebno je evalvirati adjuvante – če je možno spremeniti imunogenost bomo potrebovali manj antigena za doseganje zaščitnega imunskega odgovora.
  3. Potrebno je razvijati in testirati v kliničnih preizkusih Mock-cepiva, da se določi najmanjšo potrebno dozo antigena in najboljšo shemo cepljenja (Fedson 2005, Kilbourne 2005).
  4. Potrebno je razvijati nove tehnologije za produkcijo cepiv npr. reverzna genetika, znanja o epitopih pri gripi, da se bodo lahko oblikovala bolj učinkovita cepiva.

Polemike

Številne spore, ki se nanašajo na razvoj novega cepiva proti gripi, je potrebno razrešiti (Fedson 2005, Osterholm 2005).

Finančni – potrebno je preiskati in razrešiti vse pravne zadeve glede obstoječih patentov za metode za vzgajanje virusa na kulturah celic, ki temeljijo na plazmidih. Ali bodo lastniki intelektualne lastnine imeli kakršnekoli koristi? Potrebno je izdelovati mock-cepiva, ki verjetno ne bodo nikoli prodana in uporabljena. Kdo bo financiral ta trud?

Racioniranje- v primeru pomanjkanja cepiva bo potrebno najprej cepiti skupine, ki so v največjem tveganju, skupaj s skupinami, ki so na prvi bojni črti v obvladovanju pandemije. V takšnem primeru bo potrebno revidiranje definicije "visoko tvegane skupine " – ali bo zajemala npr. otroke? Kdo bo prvi cepljen – že obstajajo tenzije v zvezi s tem vprašanjem v Veliki Britaniji: rejci perutnine ali zdravstveni delavci? (Day 2005)

Mora se zagotoviti pravično stališče – države, ki nimajo lastne produkcije cepiva, revnejše države in države v razvoju bodo hotele imeti svoj delež v preskrbi s cepivom.

Vprašanja odgovornosti – zaradi povečanega cepljenja s sedanjimi cepivi moramo biti bolj pozorni na odgovornost. V večih držav imajo zakonodajo, ki omejuje in/ali varuje določeno odgovornost proizvajalcev cepiv – spodbujanje takšne zakonodaje proizvajalcem cepiv daje več prostosti na področju razvijanja novih cepiv in povečuje oskrbo s sedanjimi cepivi. Takšna zakonodaja bo zelo pomembna kadar pride čas za hitro uvajanje pandeničnega cepiva v splošno uporabo.

 

Organiziranje

Barnett uporablja Haddonovo matrico za prikaz takšne vrste načrtov za pandemijo in jo je potrebno pripraviti v različnih fazah pandemije od pre-pandemične do post-pandemične (Barnett 2005).

SZO bo imela pomembno vlogo v tem procesu. Leta 2001 je ustanovljen Globalni opomnik za nadzor in obvladovanje gripe (Global Agenda for Influenza Surveillance and Control was established (Webby 2003, Stohr 2005)). Naloga je stopnjevanje naših zmožnosti za nadzor s ciljem, čim hitreje odkriti pandemijo in priprave za sezone navadne gripe. Organiziranje ima nalogo povečevanje našega znanja o gripi in povečanje sprejemljivosti cepljenja in uporabe cepiva v cilju pripravljanja za pandemijo (WHO 2005j).

SZO tudi mora biti vodeči dejavnik v zvezi s problemi produkcijskih zmožnosti, zakonodajo in s pospešitvijo dostopnosti cepiva kot tudi potrebnih raziskav tako, da se doseže zastavljene cilje. Mora nuditi pomoč pri reševanju problema financiranja, patentov in intelektualne lastnine, nepristranosti do držav v razvoju in do držav, ki ne proizvajajo cepiva, racioniranju cepiva kadar oskrba ne krije zahtevanih potreb za populacijo, ki šteje preko 6 milijard l