Zdravila

Oseltamivir

Bernd Sebastian Kamps in Christian Hoffmann


(Zelene povezave: Brezplačni članki s polnim tekstom)

Uvod

Oseltamivir je močni in selektivni inhibitor encima nevraminidaze iz virusov gripe A in B. Encim nevraminidaza je odgovoren za cepljenje reziduev sialične kisline na novo nastale virione in ima glavno vlogo v sproščanju in širjenju virionov potomcev. Kadar se jih izpostavi oseltamivirju se virioni gripe kopičijo na površju celice gostitelja, na ta način se omeji domet širjenja okužbe znotraj mukoznih sekretov (McNicholl 2001) in se zmanjša kužnost virusa.

Oseltamivir je indiciran za profilakso gripe in za zdravljenje nekompliciranega akutnega obolenja gripe pri pacientih starosti od 1 leta naprej, pri katerih so se simptomi pojavili pred največ 2 dnevoma. Sevi H5N1 so splošno občutljivi na oseltamivir, toda ni podatkov o klinični učinkovitosti zdravila.

Klinične študije so pokazale, da inhibitorji nevraminidaze lahko skrajšajo trajanje simptomov gripe, če se zdravilo začne dajati znotraj 48 ur po njihovem pojavu. Klinična učinkovitost zdravila je okrog 60-70%. Pri zdravljenju, ki se je začelo znotraj 48 ur, je zdravilo skrajšalo simptome kot so mialgije, vročina in glavobol, za približno 0,7-1,5 dni (McNicholl 2001). Zdravljenje je bolj učinkovito, če se pri febrilnih posameznikih začne znotraj 30 ur od začetka simptomov. Izgleda, da zdravljenje z oseltamivirjem ne škoduje primarnemu in vivo celičnemu imunskemu odgovoru na okužbo z virusom gripe (Burger 2000).

Oseltamivir se splošno dobro prenaša, razen enega kliničnega stranskega učinka, to je blaga oblika gastrointestinalnih motenj (Doucette 2001). Nedavno je bilo na Japonskem jemanje zdravila povezano s številnimi primeri psiholoških motenj in z dvema samomoroma pri najstnikih. Vendar za sedaj dokazov o vzročni povezanosti med jemanjem oseltamivirja in samomorom ni.

Sestava

Oseltamivir je etil ester predzdravila, ki zahteva hidroliziranje estra, da se spremeni v aktivno obliko oseltamivir karboksilat [3R,4R,5S]-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate fosfat. Odkritje oseltamivira je omogočila uporaba racionalnega oblikovanja, s pomočjo dostopa do kristalnih struktur analogov sialične kisline s pomočjo x-žarkov, ki se veže za aktivni konec nevraminidaze virusa gripe (Lew 2000). Oseltamivir so razvili v okvirju spreminjanja analoga sialične kisline (vključujoč dodajanje liofilnega konca verige), kar omogoča uporabo per os (Kim 1998). Strukturna formula je naslednja:

Tekom zgodnjega razvoja so oseltamivir in njegovi aktivni metaboliti poznani kot GS4104 in Ro 64-0796 in GS4071 in Ro 64-0802.

Farmakokinetika

Po peroralnem zaužitju se oseltamivir v prebavilih takoj resorbira. Po pretvorbi v jetrih, se aktivni metabolit oseltamivir karboksilat razporedi po telesu vključujoč zgornja in spodnja dihala (Doucette 2001). Absolutna biološka uporabnost aktivnega metabolita oseltamivirja vzetega per os je 80%. Aktivni metabolit je možno najti v plazmi po 30 minutah, maksimalno koncentracijo doseže po 3 do 4 urah. Po doseženem višku v plazmi, se koncentracija aktivnega metabolita zmanjšuje s hitrostjo razpolovnega časa, ki znaša 6 do 10 ur (He 1999).

Pri zdravih odraslih osebah je mejno razpolovno izločanje iz plazme 1,8 ur. Pri pacientih s poškodbo ledvične funkcije je izločanje metabolita linearno zmanjšano kot izločanje kreatinina. Tako se pri osebah z izločanjem kraetinina < 30 ml/min, zdravilo izloči v povprečju po 23 urah po peroralnem zaužitju (Doucette 2001). Pri pacientih z izločanjem kreatinina < 30 ml/min (1.8 l/h), je priporočeno zmanjšati doziranje na 75 mg enkrat na dan (He 1999).

Vezanje za plazma proteine je 3%. Zdravilo in njegovi metaboliti se izločajo s pomočjo glomerulne filtracije in aktivne tubulne sekrecije brez nadaljnjega presnavljanja (Hill 2001). Nobena sestavina ne vstopa v interakcijo s mešano funkcijo oksidaz citohrom P450, niti s glukuronosiltransferazami (He 1999). Tako je zelo nizek potencial za interakcije zdravilo-zdravilo, ki bi bile mogoče omejene zaradi kompetitivne inhibicije izločanja preko anionskih transporterjev v celicah ledvičnega epitela. Probenecid blokira renalno sekrecijo oseltamivirja več kot pri podvojeni sistemski ekspoziciji oseltamivirjevem karboksilatu (Hill 2002). Malo verjetno je, da bi ta kompleticija bila klinično pomembna, toda obstajajo razmišljanja o uporabi probenecida za "raztegovanje" zalog oseltamivirja v situaciji pomanjkanja v pandemiji (Butler 2005).

Presnova oseltamivirja ni ogrožena pri pacientih s poslabšano funkcijo jeter in pri njih ni potrebno korigirati doziranja zdravila (Snell 2005).

Pri starejših osebah je izpostavljenost aktivnem metabolitu pri normalnih pogojih približno 25% večja v primerjavi z mladimi osebami, toda korigiranje doziranja ni potrebno (He 1999).

Majhni otroci starosti od 1 do 12 let hitreje izločajo aktivne metabolite oseltamivir karboksilata, kot starejši otroci in odrasli, kar povzroča nižjo eksponiranost. Povečanje doze na 2 mg/kg 2 krat dnevno, povzroča eksponiranost zdravilu primerno, kot je pri standardnem doziranju zdravila pri odraslih 1 mg/kg 2 krat (Oo 2001). Otroci mlajši od 1 leta učinkovito presnavljajo in izločajo oseltamivir (Oo, 2003). Pri majhnih otrocih je uporaba oseltamivirja kontraindicirana (glej Toksičnost).

Toksičnost

Najpogostejši stranski učinki so siljenje na bruhanje in bruhanje, ki so splošno blage ali zmerne stopnje, običajno se pojavijo prva 2 dni zdravljenja.

Po odobritvi široke uporabe zdravila na trgu so bili ugotovljeni naslednji škodljivi učinki oseltamivirja. V številnih primerih ni možno zanesljivo izračunati njihove pogostnosti ali ugotoviti povezanosti z jemanjem oseltamivirja:

  • Izpuščaj, oteklina obraza ali jezika, toksična epidermalna nekroliza
  • Hepatitis, nenormalni izvidi testov jetrne funkcije
  • Aritmije
  • Krči, zmedenost
  • Poslabšanje diabetesa

Ne kaže, da je jemanje oseltamivirja povezano s povečanim tveganjem kožnih reakcij (Nordstrom 2004). Toda nezanesljiva poročila opisujejo izolirane kožne reakcije, to je primer generaliziranega izpuščaja po profilaktični uporabi oseltamivirja in zanamivirja pri dveh osebah s hepatomi povezanimi s cirozo jeter (Kaji 2005). Po izčrpnem pregledu dostopnih podatkov je FDA nedavno zahtevala, da se v deklaracijo zdravila oseltamivir, vnesejo še resne kožne reakcije preobčutljivosti. Paciente je treba opozoriti, da v primeru pojava resnega izpuščaja ali pojava simptomov alergije prenehajo z jemanjem zdravila, in da se posvetujejo s svojim zdravnikom (FDA 2005).

Uporaba oseltamivirja pri dojenčkih mlajših od 1 leta ni priporočena, kajti študije na mladih podganah so pokazale potencialno toksičnost pri tej starostni skupini. Zraven tega so bile ugotovljene visoke koncentracije zdravila v možganih 7 dni starih podgan, ki so bile izpostavljene eni dozi 1.000 mg/kg oseltamivir fosfata (približno 250 krat priporočene doze pri otrocih). Nadalnje študije so pokazale, da bi bili nivoji oseltamivir fosfata v možganih približno enaki 1.500 kratnim dozam, ki so bile ugotovljene pri odraslih živalih. Klinična pomembnost teh predkliničnih podatkov za novorojenčke ni poznana. Vendar upoštevajoč neznanke v predvidevanju eksponiranosti pri novorojenčkih, ki imajo nerazvito hemato-encefalično bariero, se priporoča, da se oseltamivirja ne daje otrokom mlajšim od 1 leta. Poznano je, da je nad to starostjo hemato-encefalična barirer popolnoma razvita (Dear Doctor-Letter, http://InfluenzaReport.com/link.php=id=2).

Oseltamivir v nosečnosti spada v C kategorijo zdravil, vendar zadostnih podatkov na osnovi katerih bi bila možna evalvacija tveganja oseltamivirja za nosečnice ali za razvoj zarodka ni.

Pri doječih podganah se oseltamivir izloča z mlekom. Toda oseltamivir ni preučevan na doječih materah in ni znano ali se izloča s humanim mlekom.

Po poročilih o psiholoških motnjah pri pacientih zdravljenih z oseltamivirjem so oblasti na Japonskem dopolnile deklaracijo za zdravilo namenjeno pacientom z dopolnilom o psihiatričnih stranskih učinkih, kot so halucinacije.

 

Učinkovitost

Zdravljenje

Oseltamivir se daje 5 dni po 75 mg sicer zdravim odraslim osebam, ki so zbolele za febrilno obliko gripe. Če se zdravljenje začne v 36 urah od pojava simptomov, zdravilo zmanjša trajanje bolezni za največ 1,5 dni in ostrost bolezni do 30% (Treanor 2000). Zgodnejši začetek zdravljenja je povezan s hitrejšim izginotjem: začetek zdravljenja znotraj prvih 12 ur po pojavu vročine je zmanjšalo skupno mediano trajanja bolezni, ki znaša 3 dni bolj kot začetek zdravljenja po 48 urah. Poleg tega je zgodnejše dajanje oseltamivirja skrajšalo trajanje vročine, ostrost simptomov in čas za vrnitev v osnovno aktivnost (Aoki 2003).

Telesna temperatura nad 39°C je kazalec za daljše trajanje vročine (Kawai 2005). Učinek oseltamivirja je lahko viden znotraj 24 ur po začetku zdravljenja (Nichson 2000). Meta analiza 10 placebo kontroliranih dvojno slepih preizkusov kaže, da zdravljenje gripe z oselatmivirjem zmanjšuje komplikacije na spodnjih dihalih, uporabo antibakterijskih zdravil in hospitalizacijo pri zdravih odraslih osebah in pri osebah ki so "v tveganju " (Kaiser 2003).

Učinkovitost in varnost oseltamivirja pri pacientih s kroničnim obolenjem dihal (kronični bronhitis, obstruktivni emfizem, bronhialna astma ali bronhiektazije) ali s kroničnim obolenjem srca še ni popolnoma določena. V malem randomiziranem preizkusu je oseltamivir pri zdravljeni skupini v primerjavi s kontrolno skupino značilno zmanjšal incidenco komplikacij (11% nasproti 45%) in uporabo antibiotikov (37% nasproti 69%) (Lin 2006). Pri obeh skupinah je bila cena zdravljenja gripe in njenih komplikacij primerljiva.

Zdravljenje gripe B z oseltamivirjem je manj učinkovito kot zdravljenje gripe A (za učinkovitost proti sevu H5N1 glej naprej).

S pomočjo modela za odločanje cena-koristnosti, upoštevajoč epidemiološke podatke in podatke iz kliničnih preizkusov protivirusnih zdravil je bilo zaključeno, da za necepljene osebe ali za cepljene paciente, ki so v visokem tveganju, izgleda, da je empirično zdravljenje z oselatamivirjem tekom sezone gripe učinkovito glede stroškov (cost-effective). Toda pri drugih pacientih mora začetek zdravljenja počakati na rezultate hitrih diagnostičnih testov (Rothberg 2003).

 

Profilaksa

Pri eksperimentalno okuženih osebah, ki so jemale JE oseltamivir profilaktično ugotovljeno zmanjšano število okužb (8/21 v placebo skupini in 8/12 v skupini oseltamivir) in obolenj, ki so povezana z okužbo (4/12 nasproti 0/21; p=.16; učinkovitost 61%) (Hayden 1999a). Te ugotovitve so bile potrjene s kliničnim preizkusom na 1.559 zdravih necepljenih odraslih osebah, starosti od 18 do 65 let. Prejemali so oseltamivir per os (75 mg ali 150 mg dnevno) ali placebo tekom 6 tednov na višku lokalne aktivnosti gripe (Hayden 1999b). Tveganje za gripo pri subjektih, ki so prejemali oseltamivir, je bilo nižje (1.2%) kot pri subjektih, ki so prejemali placebo (4.8%). Oseltamivir je dosegel 74% zaščitno učinkovitost (Hayden 1999a). Meta analiza 7 preventivnih preizkusov je pokazala, da je profilaksa z oseltamivirjem zmanjšala tveganje za nastanek gripe za 70-90% (Cooper 2003).

Pri profilaktičnem dajanju hišnim kontaktom indeksnega zbolelega za gripo (IC) 1 krat dnevno tekom 7 dni z začetkom profilakse znotraj 48 ur po pojavu simptomov, je pri IC oseltamivir pokazal 89% zaščitno učinkovitost pred klinično gripo (Welliver 2001). V randomiziranem preizkusu je bilo ugotovljenih 12,6% (26/206) laboratorijsko potrjenih epizod klinične gripe v placebo skupini nasproti 1,4% (3/209) v skupini oseltamivir. V drugem randomiziranem preizkusu so ugotavljali učinkovitost post ekspozicijske profilakse (PEP) in zdravljenja zbolelih indeksnih bolnikov: hišni kontakti indeksnih zbolelih, ki so imeli gripi podobno obolenje (definirani s temperaturo ≥37.8°C plus kašelj in/ali nahod) so bili randomizirani za prejemanje PEP z oseltamivirjem v teku 10 dni ali zdravljenje v času nastanka bolezni v postekspozicijskem obdobju. Vsi indeksni zboleli so prejeli zdravljenje z oseltamivirjem tekom 5 dni (Hayden 2004). PEP je imela zaščitno učinkovitost 68% pred dokazano gripo v primerjavi z zdravljenjem samo indeksnih bolnikov: 13% (33/258) epizod gripe v placebo skupini nasproti 4% (10/244) v skupini oseltamivir (p=0017).

Z analizo cena-učinkovitost (cost-effectiveness), ki temelji na modelu analitičnega odločanja iz perspektive oblasti-plačnika so izračunali, da ima oseltamivir za postekspozicijsko profilakso za za dano ceno boljšo učinkovitost, kot profilaksa z amantadinom ali pa nobena profilaksa (Risebrough 2005). V drugi nedavni meta analizi je bila ugotovljena relativno nizka učinkovitost oseltamivirja (Jefferson 2006). To je avtorje pripeljalo do zaključka, da se oseltamivirja ne sme uporabljati za obvladovanje sezonske gripe in ga je treba uporabljati edino pri resnih epidemijah in v pandemiji skupaj z drugimi preventivni ukrepi.

 

Izbrane populacije pacientov

Z dvojno slepo placebo-kontrolirano študijo so raziskovali učinkovitost jemanja oseltamivirja v eni dnevni dozi tekom 6 tednov, kot profilakso pred laboratorijsko potrjeno klinično gripo. Udeleležnih je bilo 548 starejših oseb slabega zdravja (povprečje starosti 81 let, >80% cepljenih), ki živijo v domovih za starejše občane (Peters 2001). V primerjavi s placebo skupino je skupina oseltamivir imela 92% zmanjšano incidenco laboratorijsko potrjenih kliničnih oblik gripe (1/276 = 0.4% nasproti 12/272 = 4.4%). Oseltamivir je tudi značilno zmanjšal incidenco sekundarnih komplikacij (Peters 2001).

Otroci: peroralno zdravljenje z oseltamivirjem je pri pediatričnih pacientih zmanjšalo mediano trajanja bolezni za 36 ur, kot tudi kašelj, nahod in trajanje vročine. Poleg tega so bile nove diagnoze vnetja srednjega ušesa zmanjšane za 44%, zmanjšana je bila tudi incidenca predpisovanja antibiotikov s strani zdravnika (Whitley 2001). V nedavni študiji se je pokazalo, da oseltamivir dobro prenašajo otroci z astmo, tako da bi lahko pomagal v skrajšanju trajanja simptomov in v izboljšanju funkcije pljuč. Pacienti, ki so bili zdravljeni z oseltamivirjem so imeli manj napadov astme (51% nasproti 68%) (Johnston 2005).

Učinkovitost oseltamivirja pri zdravljenju subjektov s kroničnim obolenjem srca in/ali dihal ni bila dokazana. Ni informacij o zdravljenju gripe pri pacientih, ki imajo kakršnokoli obolenje, ki je dovolj resno ali pa spremenljivo in bi predstavljalo grozeče tveganje, ki zahteva hospitalizacijo. Pri pacientih, ki so imeli transplantacijo kostnega mozga, bi lahko bil oseltamivir izhod tekom prvih 6 mesecev po transplantaciji, ko so preventivna cepljenja onemogočena zaradi slabe imunogenosti (Machado 2004).

 

Učinkovitost proti ptičji gripi H5N1

Študije in vitro so pokazale močen protivirusni učinek na vse seve virusa gripe A in B vključujoč ptičje seve H5N1 in H9N2, ki so povzročili zbolevanje ljudi v Hong Kongu (Leneva 2000). Pregled zbolelih za gripo H5N1, ki ga je vodila SZO kaže, da je možno zmanjšanje izločanja in zmanjšanje kužnosti indeksnih bolnikov (Writing Committee of the WHO 2005). Vendar je klinična koristnost oseltamivirja pri okužbah ljudi s povzročitelji ptičje gripe še vedno slabo določena. Nedavna opazovanja kažejo, da pri nekaterih pacientih okuženih z virusom H5N1 zdravljenje s priporočeno dozo oseltamivirja nepopolno obvlada replikacijo virusa, kar omogoča razvoj rezistence na zdravilo (de Jong 2005). Še vedno se debatira o tem ali je smiselno oseltamivir dajati v večjih dozah, kot je to sedaj priporočeno ali je treba podaljšati čas njegovega jemanja. Še eno odprto vprašanje je začetek zdravljenja v pozni fazi bolezni, kadar obstajajo dokazi o neprekinjenem razmnoževanju virusa. Obstaja le malo dokazov o tem, da je začetek zdravljenja v poznejši fazi bolezni zmanjšalo število virusov do neugotovljivega števila in je mogoče prispevalo preživetju nekaterih pacientov (de Jong 2005). Ugotovitve bi morale biti skladne s študijama na miših inokuliranih s H5N1. Tako je shema 5-dnevnega zdravljenja z 10 mg/kg/dan zaščitila 50% miši, 8-dnevna je pokazala 80% stopnjo preživetja (Yen 2005b). V drugi študiji je zdravljenje z oseltamivirjem izboljšalo preživetje miši z 0% do 75%, celo kadar je zdravljenje zamujalo do 5 dni po okužbi z virusom gripe (McCullers 2004).

Pri ljudeh so tudi višje doze varne. Podatki iz študij rangiranja doziranja kažejo, da je prenašanje enako dobro pri 5 dnevnem zdravljenju s 150 mg 2 krat dnevno in pri 6 tedenskem zdravljenju s 75 mg 2 krat dnevno, za profilakso, enako kot se prenaša sedaj odobreno doziranje zdravila(Ward 2005).

 

Učinkovitost proti sevu virusa gripe iz leta 1918

Oseltamivir učinkovito inhibira rekombinirane viruse, ki vsebujejo NA virusa iz l. 1918 NA ali pa oboje in HA in NA iz tega virusa. To se je pokazalo na tkivnih kulturah in na miših, kar kaže, da bi bilo zdravilo učinkovito proti virusu iz l. 1918, ki če bi se ponovno pojavil ali pa proti virusom, ki so mu podobni (Tumpey 2002).

 

Rezistenca

In vitro so mutacije NA E119V, R292K, H274Y in R152K povezane z rezistenco na oseltamivir (McKimm-Breschkin 2003). Sevi virusov, ki vsebujejo mutacijo R292K se niso tako dobro replicirali, kot se v kulturi razmnožuje divji tip virusa in so na mišjem modelu bili 10.000 krat manj kužni od divjega virusa (Tai 1998). Obratno temu v primerjavi z divjim virusom je mutacija H274Y zmanjšala replikacijske zmožnosti v kulturi celic za 3 log (Ives 2002), za okužbo donorjev belih dihurjev je bila potrebna 100-krat večja doza in je bila transmisija bolj počasna (Herlocher 2004).

Zastavljena je bila hipoteza, da če mutacije ogrožajo sposobnost virusa, mogoče to nima kliničnega pomena. Nedavno objavljeni primeri visoke rezistence enega seva H5N1 na oseltamivir so vzbudili sum v zvezi s to hipotezo (Le 2005, de Jong 2005). V tem primeru zdravljenje z oseltamivirjem, čeprav se je začelo 1 dan po pojavu simptomov, ni povzročilo učinkovite replikacije virusa in je končno pripeljalo do razvoja na zdravilo rezistenčnega seva. Ni poznan vzrok za to neustavljivo replikacijo ali za spremenjeno farmakokinetiko pri težko zbolelih pacientih.

Pri odraslih osebah in pri najstnikih je incidenca razvoja rezistenčnih sezonskih sevov gripe H1N1 in H3N2 nizka (0.3%), študije na otrocih pa so pokazale višje stopnje. V eni študiji so bile ugotovljene mutacije virusne nevraminidaze pri 9/50 pacientih (18%). Pri 6 so se mutacije nahajale na položaju 292, pri 2 na položaju 119 (Kiso 2004). Ker so otroci lahko viri za prenos virusa celo po 5 dnevih zdravljenja z oseltamivirjem je nujno raziskati posledice teh ugotovitev.

V in vitro pogojih so ugotovili navzkrižno rezistenco med oseltamivir-rezistenčnimi mutanti in zanamivir-rezistenčnimi mutanti. Dve od treh z oseltamivirjem povzročenih mutacijah (E119V, H274Y in R292K) na nevraminidazi so se na kliničnih izolatih pojavile na istih aminokislinskih ostankih, kot so dve od treh mutacij (E119G/A/D, R152K in R292K) ugotovljene pri virusu rezistenčnem na zanamivir (Tamiflu 2005).

 

Interakcije zdravil

Informacije dobljene iz študij farmakologije in farmakokinetike kažejo, da niso verjetne klinično značilne interakcije zdravil (Tamiflu 2005). Ne oseltamivir niti oseltamivir karboksilat nista substrata za ali pa inhibitorja izoforme citokroma P450.

 

Priporočila za uporabo

EU

Oseltamivir (Tamifu®) je centralno priznan v Evropski skupnosti. Indikacije za zdravljenje in doziranje so enake kot so veljavne za ZDA.

 

ZDA

V ZDA je oseltamivir indiciran za zdravljenje nekomplicirane akutne bolezni povzročene z okužbo z virusom gripe pacientov starosti od 1 leta in starejših, pri katerih so se simptomi pojavili pred ne več kot 2 dnevoma. Poleg tega je oseltamivir indiciran za profilakso gripe pri pacientih v starosti od 1 leta in starejših.

Standardno doziranje za zdravljenje pacientov starejših od 13 let je 75 mg v trajanju 5 dni. Pediatričnim pacientom ali odraslim osebam, ki ne morejo požirati kapsul, damo 30, 45 in 60 mg peroralne suspenzije 2 krat na dan. Doziranje:

 

Telesna teža

Priporočena doza tekom 5 dni

≤ 15 kg (≤ 33 lb)

30 mg 2 krat dnevno

> 15 kg do 23 kg (> 33 lb do 51 lb)

45 mg 2 krat dnevno

> 23 kg do 40 kg (> 51 lb do 88 lb)

60 mg 2 krat dnevno

> 40 kg (> 88 lb)

75 mg 2 krat dnevno

 

Za otroke, ki so zmožni požirati kapsule, je možno uporabiti 75 mg kapsule (npr. nad 8 let starosti).

Za profilakso je priporočena doza 75 mg 1 krat dnevno v trajanju 7 dni. Otrokom kontaktom z okuženo osebo se daje suspenzijo oseltamivirja od starosti 1 leta naprej in sicer:

 

Telesna teža

Priporočena doza tekom 7 dni

≤ 15 kg (≤ 33 lb)

30 mg

> 15 kg to 23 kg (> 33 lb do 51 lb)

45 mg 1 krat dnevno

> 23 kg to 40 kg (> 51 lb do 88 lb)

60 mg 1 krat dnevno

> 40 kg (> 88 lb)

75 mg 1 krat dnevno

 

Povzetek

Oseltamivir je selektivni inhibitor nevraminidaze. Z zdravljenjem se mora začeti znotraj 48 ur po pojavu simptomov. Najbolj učinkovit je, če se zdravljenje začne čimprej (< 24 urah). Zdravilo se splošno dobro prenaša.

Oseltamivir ni zamenjava za vsakoletno cepljenje, ki ga priporočajo nacionalne oblasti.

Učinkovitost, optimalno doziranje in trajanje zdravljenja okužbe s H5N1 še vedno ni definirano.

Trgovski naziv: Tamiflu™

75 mg kapsule (pakiranje v ploščicah z 10 kapsulami).

Prahu za oralno suspenzijo je treba dodati vodo (12 mg/ml; na voljo v stekleničkah z vsebnostjo 25 ml suspenzije).

Razred zdravila: inhibitor nevraminidaze.

Proizvajalec: Hoffmann-La Roche.

Indikacije: nekomlicirana akutna obolelost za gripo pri pacientih starosti od 1 leta starosti in starejših, pri katerih so se simptomi pojavili pred ne več kot 2 dnevoma.

Profilaksa gripe pri pacientih starejših od 1 leta starosti.

Standardno doziranje pri zdravljenju: 75 mg tekom 5 dni.

Pediatrični pacienti ali odrasle osebe, ki ne morejo požirati, kapsul prejmejo oralno suspenzijo. Priporočeno doziranje: glej zgoraj.

Standardno doziranje za profilakso: 75 mg 1 krat dnevno najmanj 7 dni po kontaktu z okuženo osebo.

Pediatrični pacienti in odrasli, ki ne morejo požirati, prejmejo oralno suspenzijo. Priporočeno doziranje: glej zgoraj.

Specialno doziranje: pacienti, ki imajo klirens serumskega kreatinina med 10 in 30 ml/min prejmejo 75 mg 1 krat dnevno tekom 5 dni; profilaktična doza je 75 mg vsak drugi dan, ali 30 mg oralne suspenzije dnevno. Ni priporočil za doziranje pri pacientih, ki so na rutinski dializi in na kontinuirani peritonealni dializi v končni fazi bolezni ledvic.

Farmakokinetika: oseltamivir se hitro resorbira iz prebavil in se obsežno spremeni v oseltamivir karboksilat. Oseltamivir karboksilat se eliminira s sečem po razpolovni dobi od 6 do 10 ur.

Kontraindikacije: oseltamivir ni indiciran za zdravljenje pediatričnih pacientov zbolelih za gripo, ki so mlajši od 1 leta.

V nosečnosti se oseltamivir jemlje le, če potencialna korist opravičuje potencialno tveganje za zarodek (Nosečnost kategorija C).

Interakcije: niso verjetne značilne interakcije zdravil.

Stranski učinki: najpogostejši stranski učinki so siljenje na bruhanje in bruhanje, ki so blage do zmerne stopnje in se običajno pojavijo v prvih 2 dneh zdravljenja.

Pripombe/Opozorila: paciente je treba poučiti, da zdravljenje z oseltamivirjem začnejo čim prej po pojavu simptomov gripe. Enako tako je treba s profilakso začeti čim prej po ekspoziciji.

Prehodne gastrointestinalne motnje je možno zmanjšati tako, da se zdravilo jemlje po lahkem obroku.

Za geriatrične paciente ni korekcije doziranja.

Sočasno jemanje zdravila skupaj z obrokom nima značilnega vpliva na višek koncentracij v plazmi in AUC.

Kapsule hraniti na temperaturi 25°C (77° F); dovoljena nihanja temperature od 15° do 30° C (59° do 86° F).

Priporočljivo je, da oralno suspenzijo pripravi farmacevt (glej informacije o izdelku na internetu).

Formirano suspenzijo hraniti v hladilniku na 2° do 8° C (36° to 46° F). Zdravilo ne sme zmrzniti.

Oseltamivir ni nadomestilo za cepljenje proti gripi. Pacienti naj se redno cepijo proti sezonski gripi v skladu z nacionalnimi navodili za cepljenje.

 

Viri na internetu:

EU: http://influenzareport.com/link.php?id=14

ZDA: http://influenzareport.com/link.php?id=1

 

Literatura

  1. Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 123-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12493796 - Full text at http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/51/1/123
  2. Burger RA, Billingsley JL, Huffman JH, Bailey KW, Kim CU, Sidwell RW. Immunological effects of the orally administered neuraminidase inhibitor oseltamivir in influenza virus-infected and uninfected mice. Immunopharmacology 2000; 47: 45-52. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10708809
  3. Butler D. Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug. Nature 2005; 438: 6.
  4. Calfee DP, Hayden FG. New approaches to influenza chemotherapy. Neuraminidase inhibitors. Drugs 1998; 56: 537-53. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9806102
  5. Carr J, Ives J, Kelly L, et al. Influenza virus carrying neuraminidase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for infectivity and replicative ability in vivo. Antiviral Res 2002; 54: 79-88. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12062393
  6. Centers for Disease Control. Neuraminidase inhibitors for treatment of influenza A and B infections. MMWR Recomm Rep 1999; 48: 1-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10632443 - Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr4814a1.htm
  7. Chokephaibulkit K, Uiprasertkul M, Puthavathana P, et al. A child with avian influenza A (H5N1) infection. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 162-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15702046
  8. Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, Wailoo A, Turner D, Nicholson KG. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326: 1235. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12791735 - Full text at http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/326/7401/1235
  9. de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005; 353: 2667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16371632 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/25/2667
  10. Doucette KE, Aoki FY. Oseltamivir: a clinical and pharmacological perspective. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1671-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11825310
  11. Dreitlein WB, Maratos J, Brocavich J. Zanamivir and oseltamivir: two new options for the treatment and prevention of influenza. Clin Ther 2001; 23: 327-55. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11318072
  12. Dutkowski R, Thakrar B, Froehlich E, Suter P, Oo C, Ward P. Safety and pharmacology of oseltamivir in clinical use. Drug Saf 2003; 26: 787-801. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12908848
  13. FDA - Food & Drug Administration. FDA Approves Tamiflu for Prevention of Influenza in Children Under Age 12. Accessed on 8 January 2006 from http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01285.html
  14. Gubareva LV, Kaiser L, Hayden FG. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 2000; 355: 827-35. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10711940
  15. Gubareva LV, Kaiser L, Matrosovich MN, Soo-Hoo Y, Hayden FG. Selection of influenza virus mutants in experimentally infected volunteers treated with oseltamivir. J Infect Dis 2001; 183: 523-31. Epub 2001 Jan 11. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11170976 - Full text at http://www.jour nals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v183n4/000943/000943.html
  16. Hayden FG, Treanor JJ, Fritz RS, et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized controlled trials for prevention and treatment. JAMA 1999a; 282: 1240-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10517426 - Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/282/13/1240
  17. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999b; 341: 1336-43. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10536125 - http://content.nejm.org/cgi/content/full/341/18/1336
  18. Hayden FG, Jennings L, Robson R, et al. Oral oseltamivir in human experimental influenza B infection. Antivir Ther 2000; 5: 205-13. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11075941
  19. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004; 189: 440-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14745701 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v189n3/31422/31422.html
  20. He G, Massarella J, Ward P. Clinical pharmacokinetics of the prodrug oseltamivir and its active metabolite Ro 64-0802. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 471-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10628898
  21. Herlocher ML, Truscon R, Elias S, et al. Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies in ferrets. J Infect Dis 2004; 190: 1627-30. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15478068
  22. Hill G, Cihlar T, Oo C, et al. The anti-influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal secretion-correlation of in vivo and in vitro studies. Drug Metab Dispos 2002; 30: 13-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11744606 - Full text at http://dmd.aspetjournals.org/cgi/content/full/30/1/13
  23. Hurt AC, Barr IG, Durrant CJ, Shaw RP, Sjogren HM, Hampson AW. Surveillance for neuraminidase inhibitor resistance in human influenza viruses from Australia. Commun Dis Intell 2003; 27: 542-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15508516
  24. Hurt AC, Barr IG, Hartel G, Hampson AW. Susceptibility of human influenza viruses from Australasia and South East Asia to the neuraminidase inhibitors zanamivir and oseltamivir. Antiviral Res 2004; 62: 37-45. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15026200
  25. Ives JA, Carr JA, Mendel DB, et al. The H274Y mutation in the influenza A/H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo. Antiviral Res 2002; 55: 307-17. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12103431
  26. Johnston SL, Ferrero F, Garcia ML, Dutkowski R. Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza-infected children with asthma. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 225-32. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15750458
  27. Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003; 163: 1667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12885681 - Full text at http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/163/14/1667
  28. Kaji M, Fukuda T, Tanaka M, Aizawa H. A side effect of neuraminidase inhibitor in a patient with liver cirrhosis. J Infect Chemother 2005; 11: 41-3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15729487
  29. Kawai N, Ikematsu H, Iwaki N, et al. Factors influencing the effectiveness of oseltamivir and amantadine for the treatment of influenza: a multicenter study from Japan of the 2002-2003 influenza season. Clin Infect Dis 2005; 40: 1309-16. Epub 2005 Mar 16. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15825034
  30. Kemink SA, Fouchier RA, Rozendaal FW, et al. A fatal infection due to avian influenza-A (H7N7) virus and adjustment of the preventive measures. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 2190-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15559415
  31. Kim CU, Lew W, Williams MA, et al. Structure-activity relationship studies of novel carbocyclic influenza neuraminidase inhibitors. J Med Chem 1998; 41: 2451-60. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9651151
  32. Kim CU, Chen X, Mendel DB. Neuraminidase inhibitors as anti-influenza virus agents. Antivir Chem Chemother 1999; 10: 141-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10480735
  33. Kirkbride HA, Watson J. Review of the use of neuraminidase inhibitors for prophylaxis of influenza. Commun Dis Public Health 2003; 6: 123-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12889291
  34. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364: 759-65. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15337401
  35. Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, et al. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet 2004; 363: 587-93. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14987882
  36. Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005; 437: 1108. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16228009
  37. Leneva IA, Roberts N, Govorkova EA, Goloubeva OG, Webster RG. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. Antiviral Res 2000; 48: 101-15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11114412
  38. Lew W, Chen X, Kim CU. Discovery and development of GS 4104 (oseltamivir): an orally active influenza neuraminidase inhibitor. Curr Med Chem 2000; 7: 663-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10702632
  39. Lin JT, Yu XZ, Cui DJ, et al. A multicentre, randomized, controlled trial of oseltamivir in the treatment of influenza in a high-risk Chinese population. Curr Med Res Opin 2006; 22: 75-82. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16393433
  40. Machado CM, Boas LS, Mendes AV, et al. Use of Oseltamivir to control influenza complications after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 111-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15094755
  41. Massarella JW, He GZ, Dorr A, Nieforth K, Ward P, Brown A. The pharmacokinetics and tolerability of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir (Ro 64-0796/GS4104) in healthy adult and elderly volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: 836-43. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10934667
  42. McClellan K, Perry CM. Oseltamivir: a review of its use in influenza. Drugs 2001; 61: 263-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11270942
  43. McCullers JA. Effect of antiviral treatment on the outcome of secondary bacterial pneumonia after influenza. J Infect Dis 2004; 190: 519-26. Epub 2004 Jun 30. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15243927 - Full text at http://www.journa ls.uchicago.edu/JID/journal/issues/v190n3/32166/32166.html
  44. McGeer AJ, Lee W, Loeb M, et al. Adverse effects of amantadine and oseltamivir used during respiratory outbreaks in a center for developmentally disabled adults. Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25: 955-61. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15566030
  45. McKimm-Breschkin J, Trivedi T, Hampson A, et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2264-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12821478 - Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/47/7/2264?pmid=12821478
  46. McNicholl IR, McNicholl JJ. Neuraminidase inhibitors: zanamivir and oseltamivir. Ann Pharmacother 2001; 35: 57-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11197587
  47. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000; 355: 1845-50. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10866439
  48. Nordstrom BL, Oh K, Sacks ST, L'Italien GJ. Skin reactions in patients with influenza treated with oseltamivir: a retrospective cohort study. Antivir Ther 2004; 9: 187-95. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15134180
  49. Oo C, Barrett J, Hill G, et al. Pharmacokinetics and dosage recommendations for an oseltamivir oral suspension for the treatment of influenza in children. Paediatr Drugs 2001; 3: 229-36. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11310719
  50. Oo C, Barrett J, Dorr A, Liu B, Ward P. Lack of pharmacokinetic interaction between the oral anti-influenza prodrug oseltamivir and aspirin. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1993-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12019123 - Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/46/6/1993?pmid=12019123
  51. Oo C, Hill G, Dorr A, Liu B, Boellner S, Ward P. Pharmacokinetics of anti-influenza prodrug oseltamivir in children aged 1-5 years. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 411-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12910331
  52. Peters PH Jr, Gravenstein S, Norwood P, et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1025-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11555062
  53. Risebrough NA, Bowles SK, Simor AE, McGeer A, Oh PI. Economic evaluation of oseltamivir phosphate for postexposure prophylaxis of influenza in long-term care facilities. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 444-51. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15743287
  54. Rothberg MB, Bellantonio S, Rose DN. Management of influenza in adults older than 65 years of age: cost-effectiveness of rapid testing and antiviral therapy. Ann Intern Med 2003; 139: 321-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12965940 - Full text at http://www.annals.org/cgi/reprint/139/5_Part_1/321.pdf
  55. Sander B, Gyldmark M, Hayden FG, Morris J, Mueller E, Bergemann R. Influenza treatment with neuraminidase inhibitors Cost-effectiveness and cost-utility in healthy adults in the United Kingdom. Eur J Health Econ 2005; 6: 244-52. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15875227
  56. Sato M, Hosoya M, Kato K, Suzuki H. Viral shedding in children with influenza virus infections treated with neuraminidase inhibitors. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 931-2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16220098
  57. Schmidt AC. Antiviral therapy for influenza : a clinical and economic comparative review. Drugs 2004; 64: 2031-46. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15341496
  58. Shijubo N, Yamada G, Takahashi M, Tokunoh T, Suzuki T, Abe S. Experience with oseltamivir in the control of nursing home influenza A outbreak. Intern Med 2002; 41: 366-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12058885
  59. Snell P, Dave N, Wilson K, et al. Lack of effect of moderate hepatic impairment on the pharmacokinetics of oral oseltamivir and its metabolite oseltamivir carboxylate. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 598-601. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15842560
  60. Stiver G. The treatment of influenza with antiviral drugs. CMAJ 2003; 168: 49-56. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12515786 - Full text at http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/168/1/49
  61. Tai CY, Escarpe PA, Sidwell RW, et al. Characterization of human influenza virus variants selected in vitro in the presence of the neuraminidase inhibitor GS 4071. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3234-41. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9835519 - Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/42/12/3234?pmid=9835519
  62. Takahashi K, Furuta Y, Fukuda Y, et al. In vitro and in vivo activities of T-705 and oseltamivir against influenza virus. Antivir Chem Chemother 2003; 14: 235-41. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14694986
  63. Tamiflu (package insert). Gilead Sciences, Foster City, 2005. Accessed on 8 January 2005 from http://www.rocheusa.com/products/tamiflu/pi.pdf
  64. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 1016-24. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10697061 - Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/283/8/1016
  65. Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Mikulasova A, et al. Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 13849-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12368467 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/99/21/13849
  66. Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother 2005; 55: Suppl 1: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15709056
  67. Welliver R, Monto AS, Carewicz O, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 748-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11176912 - Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/285/6/748
  68. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 127-33. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11224828
  69. Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85. http://amedeo.com/lit.php?id=16192482 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/extract/353/13/1374
  70. Woodhead M, Lavanchy D, Johnston S, Colman P, Fleming D. Neuraminidase inhibitors: progress in the management of influenza. Int J Clin Pract 2000; 54: 604-10. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11220989
  71. Yen HL, Herlocher LM, Hoffmann E, et al. Neuraminidase inhibitor-resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4075-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16189083
  72. Yen HL, Monto AS, Webster RG, Govorkova EA. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice. J Infect Dis 2005; 192: 665-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16028136

 

Zanamivir

Bernd Sebastian Kamps in Christian Hoffmann

Prevod: Marko Kovačević


(Zelene povezave: Brezplačni članki s polnim tekstom)

Uvod

Zanamivir je prašek za inhaliranje, katerega uporaba je dovoljena za zdravljenje v 19 državah in v dveh državah za profilakso gripe A in B. Zanamivir je kompetitivni inhibitor glikoproteina nevraminidaze, ki je nujen za infektivni ciklus virusov gripe. Zelo posnema sialično kislino, ki je naravni substrat nevraminidaze (Varghese 1992, Varghese 1995).

Zanamivir se uporablja z inhaliranjem. To povzroča njegovo direktno dostavo v respiratorni trakt. Njegova koncentracija v dihalih je po izračunih večja kot je 1.000 kratna doza IC50 za nevraminidazo. Inhibitorni učinek se začne znotraj 10 sekund.

Kadar se sumi na sistemsko okužbo za gripo – kot je to bilo nedavno pri nekaterih pojavih ptičje gripe H5N1 pri človeku (de Jong 2005) - zanamivir ni ustrezno zdravilo.

Tekom zadnjih nekaj let se je pripetilo nekaj dogodkov, ki so vplivali na to, da se v deklaraciji z navodili za predpisovanje zdravila najdejo opozorila v zvezi s bronhospazmom, dispneo, izpuščajem, urtikarijo in alergijskimi reakcijami, kot so edem obraza in nosnožrelni edem. Toda kljub tem redkim epizodam je zdravilo dobrega varnostnega profila, če se ga začne jemati zgodaj (Hayden 1997).

Izgleda, da sočasno jemanje preoralno inhaliranega zanamivirja z inaktiviranim trivalentnim cepivom proti gripi ne škoduje produkciji protihemaglutininskih protiteles (Webster 1999); zaščitna protitelesa nastanejo v 12 dnevih (Cox 2001).

 

Sestava

Kemični naziv zanamivirja je 5-(acetylamino)-4-[(aminoiminomethyl)-amino]-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-en onična kislina. Ima naslednjo strukturno formulo:

 

Farmakokinetika

Podatki o preoralno inhaliranem zanamivirju kažejo, da od 10-20% aktivne sestavine pride v pljuča. Preostanek se odlaga v orofarinksu in približno 4% do 17% inhalirane doze se sistemsko absorbira. Vrh koncentracije v serumu je znotraj 1 do 2 ur po dozi 10 mg zdravila. Vezanje za plazemske proteine je omejena (<10%). Zanamivir se nespremenjen izloča s sečem. Celotna doza se izloči v 24 urah (Cass 1999b). Razpolovna doba zanamivirja v serumu po inhaliranju znaša od 2.5 do 5.1 ure.

V študijah je bilo dokazano, da se po intravenski poti dani zamamivir razporedi po respiratorni sluznici in ščiti pred okužbo in pred zbolevanjem po eksperimetalno izvedeni okužbi s humanim virusom gripe A (Calfee 1999).

Toksičnost

Zanamivir ima dober profil varnosti in je zelo majhno celokupno tveganje za pojav kateregakoli respiratornega dogodka (Loughlin 2002). Rezultati študij na živalih izvedenih in vitro in invivo kažejo, da ima zanamivir zelo nizko akutno toksičnost, nima značilne sistemske toksičnosti, ne povzroča značilne razdraženosti dihal pri izpostavljenosti koncentracijam, ki so v plazmi več kot 100-krat večje, kot so doze sprejete za klinično uporabo (Freund 1999).

Zanamivir, v priporočenih dozah pri pacientih z obolenji pljuč običajno nima nezaželenih učinkov na funkcijo pljuč. Vendar je bil pri nekaterih pacientih po uporabi zanamivirja prijavljen pojav bronhospazma in padec funkcije pljuč (FEV1 ali vrh ekspiracijskega volumna). V večini primerov so imeli ti pacienti osnovno obolenje pljuč, kot je astma ali kronično obstruktivno pljučno obolenje. Zaradi tveganja za nastanek resnih nezaželenih dogodkov se zanamivir ne priporoča za zdravljenje oseb, ki imajo osnovno obolenje dihal. Z zanamivirjem se mora takoj prenehati pri pacientih, pri katerih nastane bronhospazem ali pri pacientih, ki imajo oslabelo respiratorno funkcijo. Če so simptomi resni, je nujno takojšnje zdravljenje ali hospitalizacija.

Tekom zdravljenja z zanamivirjem, so kot redek pojav možne alergijske reakcije, vključujoč edem orofarinksa in resni izpuščaj na koži. V takšnih primerih je potrebno takoj prekiniti z jemanjem zdravila in izvajati ustrezno zdravljenje.

Pogostnost drugih stranskih učinkov, ki so bili prijavljeni, je v grobem identična učinkom, ki so se pojavili pri obeh preizkusnih skupinah zdravljenih in placebo skupini: driska, slabost, omotica, glavobol, manj pogosto slabo počutje, bolečine v trebuhu in urtikarija. Pojavili so se s podobno pogostnostjo in jih je možno povezati z inhaliranjem nosilca laktoze. V fazi 3 preizkusa so bili nenormalni laboratorijski izvidi povečani nivoji jetrnih encimov in CPK, limfopenija in neutropenija. V podobnem proporcu so bili ti ugotovljeni pri prejemnikih, ki so imeli gripi podobno obolenje, prejemali pa so zanamivir in laktoza placebo nosilec (Relenza 2003).

Toda pri otrocih v starosti od 5 do 12 let so bili registrirani nazalni znaki in simptomi (zanamivir 20%, placebo 9%), kašelj (zanamivir 16%, placebo 8%) ter bolečine s težavami s strani žrela/mandeljnov (zanamivir 11%, placebo 6%). Pogosteje so bili prijavljeni pri zanamivirju kot pri placebu. Pri podskupini, ki ima kronično obolenje dihal, so prijavljeni nezaželeni učinki na spodnjih dihalih (opisani kot astma, kašelj, ali respiratorne virusne okužbe, ki lahko vključijo simptome podobne gripi) in sicer pri 7 od 7 prejemnikov zanamivirja in pri 5 od 12 prejemnikov placeba.

V obdobju po odobritvi uporabe zdravila na tržišču so bile ugotovljene naslednje nezaželene reakcije, vendar ni možno zanesljivo oceniti njihove pogostnosti ali pa potrditi vzročne povezave z jemanjem zanamivirja (Relenza 2003):

  • Alergijske ali alergičnim podobne reakcije, vključujoč edem orofarinksa.
  • Aritmije, sinkopa.
  • Krči.
  • Bronhospazem, dispnea

Zanamivir ni bil preiskovan na nosečnicah. V študijah na živalih, za zanamivir ni bilo dokazano, da povzroča prirojene defekte ali druge probleme.

Pri podganah se zanamivir izloča z mlekom. Zanamivir ni bil raziskovan pri doječih materah in ni informacij o možnem izločanju zanamivirja s humanim mlekom.

 

Učinkovitost

Inhalirani zanamivir skrajša mediano časa do začetka glavnih znakov gripe do 2,5 dni, če se ga vzame znotraj 48 ur po pojavu simptomov. Ta prednost je posebej izrazita pri pacientih s težko boleznijo in pri posameznikih v starosti ≥50 let, ki imajo osnovno obolenje ali za katere je ocenjeno, da so v visokem tveganju. Kaže, da pacientom z nižjo temperaturo ali z manj težkimi simptomi zdravljenje z zanamivirjem koristi manj.

Pri uporabi za namen profilakse, zanamivir značilno zmanjšuje število družin, v katerih se pojaviajo novi primeri gripe, v primerjavi s placebom ter preprečuje pojav novih primerov gripe v ustanovah za dolgotrajno nego.

 

Zdravljenje

Prve klinične izkušnje z zanamivirjem so pridobljene pri pacientih iz ločenih randominiziranih dvojno slepih študijah v 38 centrih v Severni Ameriki in v 32 centrih v Evropi, v obdobju od 1994-1995. V študijah je bilo dokazano, da je pri zdravljenih pacientih povzročil zmanjšanje težav v povprečju za 1 dan (4 nasproti 5 dni) (Hayden 1997). Še boljša koristnost (3 dni) je ugotovljena pri pacientih, ki so na sprejemu imeli resne simptome (Monto 1999). Takšna tridnevna koristnost je ugotovljena tudi pri pacientih v starosti >50 let, v primerjavi z 1 dnevom pri pacientih v starosti <50 let. Pri pacientih, ko so v "visokem tveganju," je ugotovljena koristnost 2,5 dni (Monto 1999). Poleg tega se je zanamivir pokazal za učinkovitega pri pacientih, ki so v tveganju za nastanek komplikacij povezanih z gripo, kot so starost ≥65 let in obstoj kroničnega obolenja, vključujoč astmo, kronično obstruktivno obolenje pljuč, kardiovaskularno obolenje, diabetes mellitus in zmanjšano imunost (Lalezari 2001).

Okužba za gripo lahko pripelje do komplikacij na respiratornem traktu, katerih posledica je nujnost zdravljenja z antibiotiki. Meta analiza 7-ih kliničnih preizkusov kaže, da je pri 17% prejemnikov placeba nastalo respiratorno obolenje, ki je pripeljalo do predpisovanja antibiotikov, večinoma zaradi akutnega bronhitisa ali akutnega sinusitisa. Pri pacientih zdravljenih z zanamivirjem je incidenca, ki je pripeljala do uporabe antimikrobnih zdravil, znašala 11% (Kaiser 2000b). Vendar te ugotovitve niso ostale nesporne. V pogojih vodenja zdravstvene oskrbe velikega števila oskrbovancev (tretiranih je bilo >2.300 pacientov) je bilo ugotovljeno, da so bile pojavne oblike komplikacij gripe podobne pri zdravljenih z zanamivirjem, kot tudi pri nezdravljenih pacientih (Cole 2002).

 

Profilaksa

V seriji randomiziranih preizkusov je bila dokazana učinkovitost zanamivirja pri prevenciji gripe. V študiji na zdravih odraslih osebah so na začetku epidemije gripe le-te 1 krat dnevno peroralno inhalirale 10 mg zdarvila ali placeba. Profilaksa je trajala 4 tedne. Zanamivir je bil 67% učinkovit v preprečevanju klinične gripe (6% [34/554] klinična gripa pri placebo skupini nasproti 2% [11/553] v zanamivir skupini) in 84% učinkovit v preprečevanju zbolevanja z vročino (Monto 1999b).

Drugega kliničnega preizkusa so bile deležne družine z 2 do 3 člani in z najmanj enim otrokom starosti 5 let in več. Takoj po pojavu gripi podobnega obolenja pri enem od družinskih članov je družina začela prejemati bodisi zanamivir (10 mg zanamivirja inhaliranega 1 krat na dan v trajanju 10 dni) ali placebo. Pri družinah, ki so bile na zanamivirju, je 4% družin imelo vsaj 1 novi primer gripe, pri družinah, ki so prejemale placebo pa 19 %. Mediana trajanja simptomov je bila 2,5 dni krajša v zanamivir skupini, kot pri placebo skupini (5.0 nasproti 7.5 dni) (Hayden 2000). Podobno zmanjšanje tveganja je bilo ugotovljeno v študiji, ko je zanamir predpisan po tesnem stiku z indeksnim zbolelim za gripo podobnim obolenjem (Kaiser 2000).

V študiji inhaliranja, je imelo zanamivir zaradi prevencije gripe v družinah 4% gospodinjstev, ki so bila na zanamivirju, nasproti 19% gospodinjstev na placebu, vsaj 1 kontakt, pri katerem so nastali simptomi bolezni laboratorijsko potrjeni kot gripa (81% zaščitna učinkovitost). Visoka zaščitna učinkovitost je bila podobna pri posameznikih (82%) in proti obema virusoma gripe tipa A in tipa B (78% ter 85% za družine) (Monto 2002).

 

Otroci

Pri preizkusu na otrocih, starosti od 5 do 12 let, je zanamivir zmanjšal mediano časa izboljšanja simptomov za 1.25 dni, v primerjavi s placebom. Pacienti, ki so bili zdravljeni z zanamivirjem, so se hitreje vrnili k normalnim aktivnostim, čeprav so jemali značilno manj simptomatskih zdravil kot pacienti zdravljeni s placebom (Hedrick 2000).

Zato je zanamivir varen za otroke, če ga lahko jemljejo. Otroci posebej pa mlajši od 8 let, običajno niso zmožni pravilne uporabe sistema za inhaliranje zanamivirja (ne ustvarijo merljivega inspiratornega toka skozi diskhaler ali ne ustvarjajo vrha inspiratorne stopnje toka pod 60 l/min, kar je optimalno za napravo). Nizka merljiva stopnja toka-flow je povezana z neučinkovitostjo ali enostavno z neugotovljivimi koncentracijami zdravila v serumu. Zaradi tega mora zdravnik, ki namerava predpisati zanamivir, predno predpiše zdravilo, pazljivo preveriti zmožnost otroka, da uporablja sistem za doziranje zdravila. Če se zanamivir predpiše otrokom, se zdravilo uporablja pod nadzorom staršev, ki morajo spremljati pravilnost uporabe sistema za doziranje (Relenza 2003).

 

Specialne okoliščine

Specialne okoliščine v katerih je zanamivir uporabljen, zajemajo akutno limfoblastno leukemijo (Maeda 2002) in transplantacijo alogenih krvotvornih celic (Johny 2002). Pri drugem primeru je bilo ugotovljeno, da ni bilo toksičnosti, ki bi jo pripisali zanamivirju in hitra izginitev simptomov gripe. Pri teh pacientih ni bilo smrtnosti zaradi gripe.

 

Sevi ptičje gripe

V študiji na miših, l. 2000 je za zanamivir ugotovljena učinkovitost pri zdravljenju virusov ptičje gripe H9N2, H6N1 in H5N1, prenosljivega na sesalce (Leneva 2001).

 

Rezistenca

Nastanek rezistence je redek. Do sedaj pri imunokompetentnih osebah po zdravljenju niso bili izolirani virusi rezistentni na zanamivir. Poleg tega so do sedaj vsi in vitro izbrani zanamivir rezistenčni sevi imeli zmanjšano sposobnost za življenje. Znane rezistenčne mutacije so specifične za podtip virusa in so specifične za zdravilo (McKimm-Breschkin 2003).

So dokazila za obstoj različnih vzorcev občutljivosti in za navzkrižno rezistenco med inhibitorji nevraminidaze (Mishin 2005, Yen 2005), toda do sedaj ni bilo izvedena študija, ki bi v klinični praksi evalvirala tveganje za nastanek pojava navzkrižne rezistence.

 

Interakcije zdravil

Zanamivir se uporablja z inhaliranjem in se nizek nivo absorpcije zdravila odraža z nizkim nivojem v serumu in skromni sistemski ekspoziciji zdravilu po inhaliranju. Zanamivir se ne matabolizira in ima nizek potencial za klinično relevantne interakcije z zdravili (Cass 1999b). Zanamivir ni substrat niti ne napada izoencime citohroma P450 (CYP) (CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C18, 2D6, 2E1 in 3A4) v mikrosomih jeter človeka (Relenza 2003). Ne obstaja teoretična osnova, da bi pričakovali metabolične interakcije med zanamivirjem in drugimi sočasno danimi sestavinami (Daniel 1999).

 

Priporočila za uporabo

  • Zanamivir je indiciran za zdravljenje nekomplicirane akutne bolezni, povzročene z virusi gripe A in B pri odraslih in pri otrocih (EU: 12 let in starejši; ZDA: 7 let in starejši), ki imajo simptome bolezni ne več kot 2 dni.
  • Zanamivir se ne priporoča za zdravljenje pacientov, ki imajo osnovno obolenje dihalnih poti (kot je astma ali kronično obstruktivno obolenje pljuč).

Zanamivir (Relenza®) se aplicira z inhaliranjem zaradi njegove nizke biološke uporabnosti, če se jemlje peroralno. Vsak Relenza® Rotadisk vsebuje 4 v folijo dvojno ovita mehurčka, vsak od mehurčkov vsebuje 5 mg zanamivirja (plus 20 mg laktoze, ki vsebuje mlečne proteine). Vsebino vsakega od mehurčkov se inhalira s pomočjo naprave iz plastike imenovane "Diskhaler". V napravi se mehurček predre in zanamivir se razprši v zračni tok, ko pacient inhalira skozi ustnik. Količina zdravila sproščenega v respiratorni trakt je odvisna od dejavnikov pri pacientu, kot je to inspiratorni tok-flow.

Paciente je treba poučiti o načinu uporabljanja sistema za uporabo zdravila, ob tem je potrebno to ponazoriti – kar zna biti težavno ob vsakdanjem delu s pacienti. Kadar se zanamivir predpiše otrokom, zdravilo otrok jemlje le v prisotnosti odrasle osebe, ki mora jemanje nadzirati in podajati navodila.

Pojavila so se vprašanja o zmožnosti uporabe naprave za inhaliranje zdravila s strani starejših oseb. V študiji na 73 pacientih (starosti od 71 do 99 let), z oddelkov za oskrbo akutnih bolnikov, v eni veliki splošni bolnišnici, je b