Gripa 2006

Bernd Sebastian Kamps in Gustavo Reyes-Terán

 Prevod: Marko Kovačević

 

- Zelene povezave: Brezplačni članki s polnim tekstom -

Pandemije gripe so podobne velikim naravnim nesrečam: vemo, da bodo prizadele druge, vendar se ne vznemirjamo ne za čas, ne za razsežnosti. V večini drugih lastnostih se od drugih nesreč dokaj razlikujejo. Potresi v Tokiu ali v San Franciscu trajajo od nekaj sekund do nekaj minut – pandemije se po svetu širijo v zaporednih valovih tekom mesecev ali tekom nekaj let. Popolnoma različne so tudi posledice: pandemija gripe je lahko tisočkrat bolj smrtonosna kot najpogubnejši cunami.

Pandemije so nepredvidljive v tolikšni meri, kot so nepredvidljivi virusi gripe. Nič ne vemo o patogenem potencialu bodočega pandemičnega seva. Naslednja pandemija je lahko relativno benigna, kot sta bili pandemiji iz leta 1986 in l.1957, ali maligna, kot je bila leta 1918. Ne vemo ali bo naslednjo pandemijo povzročil sedaj grozeči se H5N1 ali kakšen drugi sev virusa gripe, kako se bo naslednja pandemija razvijala tekom časa, kako hitro se bo razširila po svetu in v kakšnih valovih. Ni nam znano, katere starostne skupine bodo v največjem tveganju za nastanek težkih posledic in ali bo naslednja pandemija povzročila smrt pri 2, 20, ali 200 milijonov ljudi.

Ne preseneča nas, da je zdravstvena stroka postala senzibilizirana glede tveganj, ki jih prinaša nova pandemija. Obstoječa epizootija gripe H5N1 pri pticah z občasnim prenosom na ljudi nas najbolj skrbi, kajti obstajajo zanimive podobnosti med virusom H5N1 in sevom virusa gripe iz leta 1918. Če bi H5N1 pridobil sposobnost lahkega prenosa s človeka na človeka, se v najbolj previdnem scenariju predvideva, da bi na svetu povzročil več kot nekaj 100 milijonov obiskov k zdravnikom, več kot 25 milijonov sprejemov na bolnišnično zdravljenje in več milijonov umrlih (WHO Checklist 2005).

Pri nepoznani grožnji je modro predvidevati najhuje in načrtovati za najhujše. Ker je grožnja globalna, mora biti tudi načrtovanje globalno – to je zapletena naloga v pogojih, kadar je naš planet razdeljen na več kot 200 narodov. Poslovanje z narodi in z njihovimi vodji je podobno poslovanju z otroci v otroškem vrtcu. V teh težavnih razmerjih je SZO opravila čudovito nalogo.

V naslednjih vrsticah bomo dobili vpogled na različne oblike vojne proti gripi: globalne in individualne posledice bolezni, v sam virus in individualno in globalno upravljanje s tem, kaj bo kadar pride do največjega kriznega izziva za zdravstvo v zgodovini medicine. Najbolj pomembno ko govorimo o pandemiji gripe je, da ima njena težka oblika le malo skupnega s sezonsko gripo. Pandemija gripe ni navadna gripa. Tega se je treba zavedati. Tigra ne jemljimo kot mačke.

 

 

 

Globalne posledice

Epidemije in pandemije

Gripa je resno respiratorno obolenje, ki lahko izčrpa bolnika in povzroči komplikacije, zaradi katerih je nujna hospitalizacija, pri starejših osebah pa lahko povzroči še smrtni izid. Vsako leto znaša globalno breme epidemij gripe okrog 3-5 milijonov zbolelih za težko obliko bolezni in 300.000-500.000 umrlih. Tveganje za nastanek resnega obolenja ali smrti je največje pri osebah v starosti >65 let, pri otrocih v starosti <2 let in pri osebah, ki že bolehajo za določenimi boleznimi, ki jih spravljajo v tveganje za nastanek komplikacij gripe (CDC 2005).

Novi epidemični sevi gripe A se pojavljajo vsako leto ali na 2 leti z nastajanjem selektivnih točkastih mutacij znotraj dveh površinskih glikoproteinov: hemaglutinina (HA) in nevraminidaze (NA). Nove variante se lahko izmaknejo obrambnim mehanizmom gostitelja. Zaradi tega ni dolgotrajne imunitete proti virusu gripe niti po naravni okužbi, kot tudi ne po cepljenju, za razliko od cepljenja proti črnim kozam, rumeni mrzlici, poliomielitisu in ošpicam. Takšne trajne in običajno majhne spremembe v antigenosti virusov gripe A so imenovane kot "antigenski drift-premik" in so naravna osnova za redno nastajanje epidemij gripe (Slika 1). Obstajajo dokazi o sočasnem cirkuliranju številnih linij-rodov enega istega podtipa virusa, ki perzistirajo in reasortirajo na epidemiološko pomemben način (Holmes 2005).

 

Slika 1. Antigenski drift-premik. Zahvaljujoč: National Institute of Allergy and Infectious Disease

 

Nasproti epidemijam so pandemije redki dogodki, ki se pojavljajo vsakih 10 do 50 let. Dokumentirane so bile od 16. stoletja (WHO 2005b). V zadnjih 400 letih je bilo registriranih najmanj 31 pandemij (Lazzari 2004). Tekom 20. stoletja so se pojavile 3 pandemije (tabela 1). Mortaliteta se je v teh pandemijah gibala od pogubne do zmerne ali blage (Simonson 2004). Pandemijo l. 1918 je povzročil virus H1N1, ki je nedvomno ptičjega vira (Reid 1999), sevi, ki so povzročili sledeče pandemije - H2N2 leta 1957 ter H3N2 leta 1968 – so bili reasortirani virusi, ki so vsebovali gene ptičjih virusov: trije l. 1957 (hemaglutinin, nevraminidaso in RNA polimerazo PB1) ter dva (hemaglutinin in PB1), l. 1968 (Kawaoka 1989). Glavne spremembe v antigenosti virusa gripe se imenujejo "antigenski shift--preskok" (Slika 2).

Tabela 1: Antigenski preskoki in pandemije *

 

Naziv

Posledična pandemija

Smrtnih žrtev

1889

H3N2

Zmerna

?

1918

H1N1 ("Španska")

Pogubna

50-100 milijon

1957

H2N2 ("Azijska")

Zmerna

1 milijon

1968

H3N2 ("Hong Kong")

Blaga

1 milijon

?

 

 

 


* H = hemaglutinin; N = nevraminidaza

 

Pandemije gripe krožijo po svetu v zaporednih valovih in ni načina za preprečevanje širjenja novega pandemičnega virusa gripe. Novi sev virusa, sčasoma sega povsod in bo v nekaj letih okužil domala vse ljudi. Sezonske stopnje presežka umrljivosti zaradi pljučnice in zaradi gripe ostanejo zvišane več let. To se je pokazalo v ZDA v sezonah, ko je dominiral virus A(H3N2), desetletje po l. 1968, pri osebah v starosti od 45 do 64 let (Simonsen 2004).

Eno od znamenj pandemije gripe je sprememba mortalitete k mlajšim starostnim skupinam. Tekom pandemij se smrtnost pojavlja pri osebah v starosti <65 let. Leta 1968 je bila smrtnost pri polovici obolelih povezana z gripo, kot tudi velik delež smrti l. 1957 in v pandemiji 1918 (Simonson 1998).


Slika 2. Antigenski shift-preskok. Zahvaljujoč: National Institute of Allergy and Infectious Disease

 

1918

Prva pandemija gripe v 20 stoletju se je širila več ali manj istočasno v 3 posebnih valovih tekom 12 mesečnega obdobja- l. 1918-1919 čez Evropo, Azijo in Severno Ameriko (Barry 2004, Taubenberger 2006). To je bila najhujša pandemija v zgodovini. Umrlo je več ljudi, kot v I. svetovni vojni. Domneva se, da je umrlo najmanj 50 milijonov ljudi (Johnson 2002). Prvi val, ki se je pričel tekom pomladi 1918, je bil zelo kužen, vendar ne smrtonosen. Drugi val, ki se je začel septembra, je širil smrtonosno obliko pandemije.

Slika 3. Zasilna bolnišnica tekom pandemije gripe, Taborišče Funston, Kansas. Slike iz 1918 Influenza Epidemic. Image copyright by National Museum of Health & Medicine, Washington, D.C. http://InfluenzaReport.com/link.php?id=19

Virus iz l. 1918, je bil skrajno virulenten in je povzročil številne smrti preko sekundarne bakterijske pljučnice. Primarna virusna pljučnica lahko v 2 dneh povzroči smrt pri prej zdravih mladih posameznikih. Klinični potek težkih primerov je bil tako nenavaden, da so raziskovalci celo dvomili, da gre za gripo (WHO 2005b). Simptomi v pandemiji l. 1918 so bili tako nenavadni, da so na začetku gripo napačno diagnosticirali kot denga mrzlico, kolero ali trebušni tifus (Barry 2004).

Pri manj težkih primerih je imela večina zbolelih znake in simptome tipične za gripo: od 2 do 5 dni trajajoča vročina, ki ji je sledila popolna ozdravitev (Kilbourne 2006). Za razliko od poznejših pandemij je bil v pandemiji l. 1918 večji delež umrlih med mladimi in zdravimi osebami v starosti od 15 do 35 let ter 99% umrlih med osebami mlajšimi od 65 let.

Reševanje genomne RNA pandemičnega virusa 1918 arhiviranega v formalinu fiksiranega pljučnega avtopsijskega materiala in iz zmrznjenega pljučnega tkiva umrlega za gripo, ki je bil pokopan v permafrostu novembra 1918 (Taubenberger 1997), je omogočalo popolno kodiranje nizov vseh osmih segmentov virusne RNA virusa H1N1 iz l. 1918 (Taubenberger 2005). Na osnovi te raziskave virus iz l. 1918 ni bil reasortirani virus (kot so virus iz pandemij 1957 in 1968), večja verjetnost je, da je to virus, ki je popolnoma podoben ptičjem virusu, ki se je adaptiral na človeka.

1957

Pandemijo l. 1957 je povzročil virus H2N2 z blažjo klinično obliko bolezni kot povzročitelj pandemije 1918. Izbruhi so bili pogosto eksplozivni, vendar je bilo manj smrtnih žrtev. Mortaliteta je pokazala bolj značilen vzorec, podoben vzorcu, ki se pojavlja pri sezonskih epidemijah z največjim presežkom umrlih, omejen na dojenčke in na starejše osebe (WHO 2005b). Za nastanek pljučnih komplikacij so imeli posebno tveganje pacienti z že obstoječim obolenjem in nosečnice (Louria 1957). Ocenjeni presežek mortalitete na globalni ravni v pandemiji 1957 je znašal od 1 do 2 milijona umrlih.

 

1968

Pandemija 1968 je bila blaga pandemija. Posledice umiranja niso bile posebej težke v primerjavi s težko epidemijo v letih 1967-1968 (zadnje epidemije H2N2), kot tudi pri dveh težkih epidemijah povzročenih s H3N2 v 1975-1976 in v 1980-1981 (Simonsen 2004). Ocenjeno je, da je bilo približno 1 milijon smrtnih žrtev. V ZDA je bilo blizu 50% vseh z gripo povezanih smrti pri mlajši populaciji pod 65 leti starosti. Sero-arheološke študije so pokazale, da je večina posameznikov v starosti 77 let in starejših imelo anti-H3 protitelesa preden so bili izpostavljeni novemu pandemičnem virusu (Dowdle 1999) ter da so prej obstoječa anti-H3 protitelesa pri starejših osebah (>77 let) ščitila te osebe tekom pandemije 1968 povzročene z H3N2.

Od l. 1968 je bila samo ena epidemijska epizoda - v l. 1976 – ko je napačno napovedan začetek nove pandemije (Dowdle 1997, Gaydos 2006, Kilbourne 2006).

Sedanja situacija

Večje pandemije so se v zgodovini pojavljale v povprečju na vsakih 30 let in sedaj obstaja splošno soglasje, da se bo pojavila pandemija gripe. Ni mogoče predvideti, kateri sev virusa gripe bo naslednji pandemični virus. Eden od možnih kandidatov je ptičji H5N1 sev, ki je endemičen med divjimi vodnimi pticami in pri domači perutnini v številnih delih jugovzhodne Azije: nedavno se je razširil po Aziji do Evrope in do Afrike. Nedavne raziskave so pokazale, da se od pandemičnega seva iz 1918 razlikuje le po 10 spremembah aminokislin v polimeraznih proteinih ter da je bilo enako število sprememb ugotovljeno pri visoko patogenih H5N1 virusih, ki so pred kratkim cirkulirali (Taubenberger 2005).

Za sedaj H5N1 ptičja gripa ostaja večinoma bolezen ptic. Speciesna ovira je zelo pomembna: kljub okužbi desetine milijonov perutnine na številnih geografskih predelih v več kot 2 letih je bilo le manj kot 200 primerov obolelih med ljudmi, ki so laboratorijsko potrjeni (WHO 200601). Zbolevanje ljudi je bilo prvič dokumentirano l. 1997 (Yuen 1998), sovpadalo je z izbruhi gripe pri perutnini povzročeni z visoko patogenim H5N1 ptičjim virusom. Dokumentiran je le omejeni prenos seva H5N1 s človeka na človeka s kontaktom pri zdravstvenih delavcih in pri družinskih članih (Katz 1999, Buxton Bridges 2000). Čeprav je v teh skupinah bila ugotovljena prisotnost anti-H5, kar kaže na okužbo z virusom pri njih, ni bilo pojava težke oblike obolenja.

Zelo malo je podatkov, ki bi kazali na razsežnosti brezsimptomnih okužb ali pojavov blage oblike obolenja po okužbi z visoko patogenimi ptičjimi sevi H5N1. Če bi bile brezsimptomne okužbe pogoste, do 21.03. 2006 je bila prijavljena 55% letaliteta pri težki obliki H5N1 bolezni ljudi (WHO 20060321), bi bila le-ta manj alarmantna. Toda te epizode so mogoče magari v nekaterih okoljih. V študiji izvajani v vaseh v Kambodži v katerih so bili izbruhi pri perutnini povzročeni s H5N1 in je prišlo do 4-ih smrtnih izidov pri zbolelih ljudeh, pri testiranju vzorcev serumov 351 vaščanov niso našli dodatnih okužb ljudi, čeprav so številni vaščani bili značilno eksponirani okuženi perutnini (ProMED 20060322.0893 in Buchy, osebno sporočilo).

Do sedaj je bolezen napadala pretežno otroke in mlajše odrasle osebe. Od 116 pacientov, katerih demografski podatki so bili objavljeni na spletni strani SZO od decembra 2003 do 9. 02 2006, je bilo 50% zbolelih starih 16 let ali mlajši, 75% so bili mlajši od 30 let, 90% jih je bilo mlajših od 40 let (Promed 20060211.0463). Razlogi za takšno starostno distribucijo niso poznani (tveganje ekspozicije, pristranost prijavljanja obolelih, notranje lastnosti gostitelja in drugo). Prav tako ni znano, do katere mere ima vlogo genetska sestava v občutljivosti in odpornosti na okužbo z virusom gripe H5N1 (Promed 20060216.0512).

Pričakuje se, da bo naslednja pandemija povzročila klinično obliko bolezni pri 2 milijardah ljudi. Po najboljšem scenariju, ki je imel za model blago pandemijo iz l. 1968, se predvideva od 2 milijona do 7.4 milijonov zbolelih (WHO 2005b). Toda, če smrtne žrtve iz pandemije 1918 prenesemo na današnjo populacijo, bi lahko bilo na svetu od 180 do 360 milijonov umrlih (Osterholm 2005).

 

Posamezne posledice

Tekom epidemije gripe je usoda posameznika različna ne glede na to ali gre za pandemijo ali epidemijo. Ocenjuje se, da približno polovica okuženih ne bi imela kliničnih znakov in simptomov. Pri ostalih bi bila klinična slika različna, od afebrilnih respiratornih simptomov, ki so podobni nahodu, do febrilnega obolenja v razponu ostrosti od blage do izčrpajoče (Hoffmann 2006a), ki lahko povzroči okvare, ki prizadene pljuča, srce, možgane, jetra, ledvice in mišice (Nicholson 2003).

Na klinični potek bolezni vpliva starost zbolelega, stopnja prej obstoječe imunosti, lastnosti virusa, kajenje, obstoječe bolezni, imunosupresija in nosečnost (Nicholson 2003). Smrtni izid večinoma nastopi kot posledica primarne virusne pljučnice ali pa zaradi sekundarne bakterijske okužbe dihal, posebej pri pacientih, ki že imajo osnovno pljučno ali kardiovaskularno bolezen. Največje tveganje za nastanek resnih komplikacij je pri zelo mladih in pri starejših osebah; toda v pandemiji je mortaliteta spremenjena v smeri mlajših starostnih skupin (Simonson 1998).

Kaže, da je replikacija podtipov virusov gripe pri človeku omejena na epitelne celice dihal. Kadar virus vstopi v celico, povzroča kompleksne citopatogene učinke večinoma v stebrastih epitelnih celicah tako, da ustavi sintezo gostiteljevih proteinov. Izgubljanje kritičnih gostiteljevih proteinov povzroča nekrozo in smrt celice (Yuen 2005). Obstajajo številni individualni dejavniki, ki so povezani z zaščito pred gripo ali so povezani s povečanim tveganjem za fatalni izid, ki ga povzroča določeni sev virusa gripe (Behrens and Stoll 2006). Izgleda, da imajo tudi nekateri genetski dejavniki, ki vplivajo na občutljivost gostitelja, določeno vlogo. Za pojasnitev vzroka, zakaj so bili nekateri ljudje starosti >65 let manj prizadeti v pandemiji 1918, omenjajo specifično imuniteto proti določenim virusnim epitopom ali pa določeno stopnjo navzkrižne imunitete. Ni poznano ali imajo podobni mehanizmi vlogo v »čudni« starostni distribuciji zbolelih v sedanjem izbruhu ptičje gripe H5N1 (ProMED 20060211.0463).

Izredno ostrost okužbe s H5N1 pri ljudeh so najprej pripisovali mnogovrstnim bazičnim aminokislinam, ki so bile v neposredni bližini cepitvenega konca, ki je značilna za visoko patogene viruse ptičje gripe tipa A  (Subbarao 1998). Prisotnost teh bazičnih aminokislin povzroči, da proteini postanejo občutljivi na proteaze iz različnih vrst tkiv in s tem omogoča ekstrapulmonarno diseminacijo zaradi razširjanja tkivnega tropizma (Yuen 2005). Druga pojasnitev bi lahko bila, da delovanje interferonov, ki so ključni za preprečevanje širjenja virusa izven respiratornega trakta, moti H5N1 in s tem tudi blokira to naravno obrambo pred virusno okužbo. Bilo je dokazano, da nestrukturni (NS) gen visoko patogenih H5N1 virusov prenese rezistenco na protivirusne učinke interferonov in na faktor alfa tumorne nekroze (Seo 2002). Kaže, da virusi H5N1 sprožijo močnejšo gensko transkripcijo proinflamatornih citokinov, kot lahko to storijo virusi H3N2 ali H1N1. Zraven tega so močni povzročitelji proinflamatornih citokinov v makrofagih­- med njimi je najbolj znani TNF alfa (Cheung 2002). Ti mehanizmi bi lahko na koncu povzročili naliv citoksinov in smrt (Peiris 2004).

Tekom interpandemičnih epidemij gripe poteka okrevanje od epidemije običajno mirno. Pri težkih primerih humane gripe H5N1 je bila mortaliteta do sedaj zelo visoka (WHO 20060213). Pri smrtnih primerih je dominiralo težko dihanje, ARDS in multiorganska odpoved (Hoffmann 2006a), mediana časa od pojava simptomov do smrti je znašala 9 dni (n=76) (http://www.influenzareport.com/links.php?id=16).

 

Virus

Nalezljiva bolezen je rezultat nasprotovanja interesov makroorganizma in mikroorganizma. To nam ni nepoznano.

Pogoji za uspeh

Da bi sev virusa gripe postal pandemičen, mora izpolniti vrsto pogojev in sicer:

Moral bi postati bolj patogen, kot so to ostali tekmovalni sevi virusa gripe. V sedanji situaciji bi moral potencialno pandemični virus tekmovati s sevi H3N2 in H1N1, ki že krožijo.

Predpogoj za uspeh je njegova prilagoditev: prilagoditev na celice človeka; zmožnost prevzema produkcijskih mehanizmov gostitelja, da bi proizvajal svoje potomce; kot tudi zmožnosti, da se potomci širijo s kašljem in s kihanjem. Vodilo uspešnosti je virulenčnost (Noah 2005, Obenauer 2006, Salomon 2006) – in novost: če je virus resnično nov-novinec, ima večina živečih ljudi pred njim zelo majhno ali pa nobene zaščite. Novi virus bo imel neomejeni pristop do dobesedno vsakega človeka in bo našel plodna tla pri >6,5 milijardah ljudi. To je največja biomasa na svetu.

Prenos moči z enega prevladujočega podtipa virusa gripe na novi podtip imenujemo "antigenski shift-preskok", kajti potrebno je, da se dramatično spremenijo antigenske značilnosti novega virusa, da se lahko izogne imunskemu sistemu celotnega človeštva. Antigenski shift-preskok je glavna sprememba v virusih gripe A, s katero nastanejo novi proteini hemaglutinina in/ali novi proteini nevraminidaze. Do te spremembe lahko pride z: 1) reasortiranjem segmentiranih genomov dveh roditeljskih virusov, ali 2) s postopnimi mutacijami živalskega virusa. Da bi prišlo do reasortiranja, morata eno in isto celico človeka sočasno okužiti oba virusa, novi virus pandemični kandidat, ki je običajno ptičjega vira in virus humane gripe, ki je že v cirkulaciji to je npr. H3N2 ali H1N1. Znotraj celice se geni obeh virusov ponovno zberejo v popolnoma novi virus (resnično nimajo spola, toda to si lahko zamislimo iz didaktičnih namenov). To se je zgodilo l.1957 in 1968 (Slika 2).

Možno je, da reasortiranje ni najboljša pot za virusnega pandemičnega kandidata. Nedavna dokazila z rekombinantnimi virusi , ki vsebujejo gene iz pandemije 1918 kažejo, da so virusi z ekspresijo enega ali več genov virusa 1918 imeli manjšo virulenčnost, kot kadar so sestavili vseh 8 genov skupaj (Tumpey 2005). Virus 1918 je res nekaj posebnega: kaže, da ni nastal kot rezultat reasortiranja dveh obstoječih virusov, ampak je v celoti ptičjem virusu podoben virus, ki se je postopoma prilagajal na ljudi s postopnimi mutacijami (Taubenberger 2005). Jasno je, da je vabljivo razmišljati, da je pojav popolnoma novega na človeka prilagojenega virusa ptičje gripe leta 1918 (n=1) bil bolj smrtonosen, kot vstop reasortiranih virusov l.1957 in 1968 (n=2), toda takšno razmišljanje ni znanstveno. Zanimivo je in obenem zaskrbljujoče – nekatere spremembe aminokislin v virusu 1918, ki ga ločijo od standardnih ptičjih zaporedij so bile najdene tudi pri sevih virusa visokopatogene ptičje gripe H5N1, kar napeljuje, da te spremembe lahko pospešijo replikacijo virusa v humanih celicah in povečajo patogenost (Taubenberger 2005).

 

 

Virologija

Virusi gripe A in B so virusi z ovojnico, imajo segmentirane genome sestavljene iz 8 enojno negativno zvitih RNA segmentov, vsak od njih vsebuje od 890 do 2.341 nukleotidov (Gürtler 2006). Po obliki so lahko kroglasti ali vlaknaste oblike z diametrom od 80 do 120 nm (Slike 4 in 5). Kadar se jih prereže, so transverzalno virioni gripe, podobni pici s simetrično krožno rezino v sredi in še ostalih 7 rezin je pravilno razporejenih okrog nje (Noda 2006). Na osnovi antigenosti površinskih glikoproteinov hemaglutinina (HA) in nevraminidaze (NA) so virusi gripe A razdeljeni na 16 H (od H1 do H16[Fouchier 2005]) in na 9 N (od N1do N9) podtipov. HA je glavni antigen za nevtraliziranje protiteles in je vključen v proces vezanja virusa za receptorje celice gostitelja. NA skrbi za izpustitev potomskih virionov iz celičnega površja. Na splošno cirkulirajo pri ljudeh edino virusi podtipov H1N1 in H3N2.

Slika 4. Pobarvana elektronska mikrografija virusov ptičje gripe A H5N1 (vidne v zlati) zraslih na MDCK celicah (vidne v zeleni). Zahvaljujoč CDC/ Cynthia Goldsmith, Jacqueline Katz, and Sharif R. Zaki, Public Health Image Library, http://phil.cdc.gov/Phil/home.asp

 

Slika 5. To je negativno pobarvana elektronska mikrografija (TEM) kaže ultrastrukturne podrobnosti številnih virionov. Zahvaljujoč CDC/ Dr. F. A. Murphy, Public Health Image Library, http://phil.cdc.gov/Phil/home.asp

 

Naravni rezervoar + preživetje

Virusi gripe A se nahajajo pri velikem številu različnih vrst, večinoma ptic, posebej vodnih ptic, pri katerih je okužba večinoma črevesna, ki se prenese z vodo in poteka brez simptomov. Domača raca v jugovzhodni Aziji je glavni gostitelj virusov gripe A in ima centralno vlogo za ustvarjanje potomstva virusa H5N1 in za njegovo vzdrževanje (Li 2004). Na Tajskem obstaja močna povezanost med virusom H5N1 in obilnostjo rac, ki živijo na prostem in v manjšem obsegu domačih kokoši in petelinov kot tudi namakalnega zemljišča in ljudi. Namakalna zemljišča, ki se jih uporablja za dvojno žetev riža na katerih se pasejo race, ki živijo na prostem, so kot kaže odločilni dejavnik za perzistenco visoko patogene ptičje gripe in za njeno širjenje (Gilbert 2006).

Virusi visoko patogene ptičje gripe (HPAI) lahko v zunanjem okolju preživijo zelo dolgo, posebej na nizkih temperaturah (npr. v vodi kontaminirani z gnojem). V vodi virus lahko preživi do 4 dni na temperaturi 22°C, več kot 30 dni na temperaturi 0oC. V zmrznjenem materialu virus verjetno preživi neomejeno. Nedavne študije kažejo, da so virusi H5N1, ki so bili izolirani v letu 2004 postali še bolj stabilni, preživijo na 37°C do 6 dni - izolati iz epidemije leta 1997 so preživeli le 2 dni (WHO 20041029). Virus uniči povišana temperatura (56°C v 3 urah ali 60°C v 30 minutah) in navadna razkužila kot je formalin in jodove sestavine.

 

Prenos

Gripa se prvenstveno prenaša z osebe na osebo preko kapljic (ki so premera > 5 µm) iz nosu in iz žrela okužene osebe, ki kašlja in kiha (Slika 6). Delci ne ostanejo suspendirani v zraku, ampak je za prenos potreben tesni stik (do 90 do 180 cm). Prenos se lahko ustvari preko direktnega stika koža-koža ali preko indirektnega stika z izločki iz dihal (dotikanje z rokami kontaminiranih površin nato dotikanje oči, nosu ali ust). Posamezniki lahko virus gripe širijo do 2 dni pred pojavom kliničnih znakov in simptomov, ter še 5 dni po pojavu simptomov. Otroci virus izločajo 10 in več dni.

 

Slika 6. Z neoviranim kihanjem v okolico se pošlje 2000 do 4000 kapljic, ki vsebujejo bakterije. Image copyright by Prof. Andrew Davidhazy, Rochester Institute of Technology. Used with permission. (http://www.rit.edu/~andpph)

 

Virusi gripe so normalno visoko specifični za vrsto gostitelja in le redko se zgodi, da povzročijo okužbo pri drugih živalskih vrstah. Razlog temu so razlike v uporabi celičnih receptorjev. Virusi ptičje gripe se vežejo za celice, ki imajo na zunanjosti površinske glikoproteine, ki vsebujejo rezidue sialil-galaktozil povezane z 2-3-zvezo. Virusi humane gripe se vežejo na receptorje, ki vsebujejo terminalno 2-6-vezane sialil-galaktozil polovice. Da bi se ptičji virus brez težav prenašal med ljudmi je bistveno, da pridobi sposobnost vezanja na celice, ki kažejo 2-6 receptorje tako, da virus lahko vstopi v celice in se lahko v njih replicira. Čeprav zamenjava ene aminokisline lahko značilno spremeni specifičnost receptorja za viruse ptičje gripe H5N1 (Gambaryan 2006), za sedaj ni znano katere mutacije so nujne, da bi se virusi H5N1 brez težav in neprekinjeno prenašali med ljudmi. Toda obstajajo potencialne poti po katerih bi virusi H5N1 lahko mutirali in pridobivali specifičnost za človeka (Stevens 2006).

Od leta 1959 so bile okužbe ljudi z virusi ptičje gripe le redek dogodek. Od na stotine poznanih sevov virusa ptičje gripe A je poznano, da so le štirje povzročili okužbo človeka: H5N1, H7N3, H7N7, in H9N2 (WHO 200601). Razen okužbe s H5N1 ti virusi povzročajo pri človeku blage simptome in redko resno bolezen (Du Ry van Beest Holle 2003, Koopmans 2004). Glavni vir okužbe z virusom H5N1 je tesen kontakt z mrtvimi ali z obolelimi pticami (to je klanje, odstranjevanje perja, kosanje mesa in priprava) ali izpostavljenost kokošjim iztrebkom na igriščih (WHO 200601).

 

H5N1: Napredovanje

V tem trenutku je okužba ljudi s H5N1 relativno redek pojav, čeprav bi morala biti zelo razširjena upoštevajoč izpostavljenost virusu preko okužene perutnine. To je kazalec, da je speciesna bariera za okužbo s ptičjim virusom še vedno visoka za H5N1 – kljub temu, da je v cirkulaciji blizu 10 let. Izgleda, da so v zadnjih letih sevi H5N1 postali bolj patogeni in so razširili razpon svojega delovanja:

 

Obnašanje posameznika

Prizadevaj si dobiti mikrobe, če pa jih dobiš, si prizadevaj znebiti se jih. Pri obravnavi gripe to enostavno medicinsko modrost teoretsko lahko razumemo kot: 1) tri obrambne črte profilakse (preprečevanje ekspozicije, cepljenje in profilaktično jemanje zdravil);  2) ena obrambna črta zdravljenja (protivirusna zdravila). Zaradi prave narave okužbe za gripo – okužene osebe so kužne že 24-48 ur pred pojavom simptomov bolezni – v našem izjemno mobilnem in gosto naseljenem svetu je preprečevanje ekspozicije tekom obstoječe epidemije ali pandemije skoraj neizvedljivo.

 

Preprečevanje epidemije

 

Preprečevanje ekspozicije

Temeljni kamen v preprečevanju je izvajanje ukrepov osebne higiene, ki je iznajdba stara več kot sto let. Zdravniki morajo poudarjati, da je pomembno redno umivanje rok družinskih članov zbolele osebe. Ljudi je treba opozoriti, da se ne dotikajo očes, nosu in ust. Z vsemi možnimi sredstvi je potrebno zmanjšati posledice kihanja in kašljanja na minimum (WHO 2006a).

 

Cepljenje

Drugi temeljni kamen za preprečevanje gripe je cepljenje proti gripi. Cepljenje proti gripi na severni polobli bi se naj pričelo v oktobru mesecu. Sestavo cepiva za nastopajočo sezono se priporoča vsako leto na osnovi podrobnih raziskovanj sevov virusov, ki so v cirkulaciji. Cepljenje proti gripi, v sezoni prevladujočem sevu divjega virusa, se priporoča vsem posameznikom iz rizičnih skupin. V rizične skupine sodijo vse osebe starosti >65 let (CDC 2005) ter osebe s kroničnimi obolenji, posebej za diabetesom, kroničnimi obolenji dihal in srca ter osebe z oslabelo imunostjo, bodisi zaradi bolezni ali pa zaradi zdravljenja. Poleg tega potrebno redno cepiti proti gripi zdravstvene delavce (CDC 2006b). Stopnja precepljenosti proti gripi je odvisna od številnih dejavnikov, vključujoč nedvomno priporočilo zdravnikov in vpliva medijev (Ma 2006).

Pri zdravih odraslih osebah, ki so cepljene, je učinkovitost cepiva po 1 dozi od 80-100%, medtem ko se pri necepljenih odraslih (ki se prvič cepijo proti gripi) takšno učinkovitost doseže po dveh dozah. Pri določenih osnovnih boleznih (npr., HIV okužba, maligna obolenja, transplantacija ledvic) je učinkovitost cepljenja nižja (Korsman 2006); toda končna zaščita je odvisna od tega, kdo je cepljen in od ujemanja cepilnega virusa z virusom, ki je v cirkulaciji v okolju (Wong 2005).

Nedavno so bila kritično preiskana dokazila o učinkovitosti in uspešnosti cepiv proti gripi pri osebah starosti 65 let in starejših. Cepiva, ki so se ujemala z divjim virusom, so vplivala na preprečevanje sprejemov na bolnišnično zdravljenje zaradi pljučnic, bolezni dihal, bolezni srca ter umiranja. Učinkovitost cepljenja je boljša pri osebah, ki živijo v ustanovah za starejše občane, kot pri osebah, ki živijo izven njih (Jefferson 2005). Inaktivirano cepivo vpliva na zmanjšanje poslabšanj pri pacientih s kroničnimi obstruktivnimi boleznimi pljuč (Poole 2006). Cepivo proti gripi je učinkovito pri otrocih nad 2 leti starosti, zelo malo je dokazil o učinkovitosti pri mlajših od 2 let. (Smith 2006). Kaže, da ima cepivo, ki se ga aplicira v obliki nosnega razpršila, boljši učinek pri preprečevanju gripe, kot ga imajo inaktivirana cepiva proti gripi.

 

Protivirusna zdravila

Pri določenih skupinah prebivalstva, ki niso zajete v cepljenje proti gripi ali niso zadostno zaščitene s cepljenjem, so protivirusna zdravila koristna možnost. Poudarjam, da profilaktična uporaba protivirusnih zdravil v nobenem primeru ne more nadomestiti rednega sezonskega cepljenja proti gripi.

Kandidati za kratkoročno profilaktično uporabo protivirusnih zdravil so pacienti v visokem tveganju, ki so cepljeni proti gripi, ko se je epidemija gripe že začela, kot tudi necepljene osebe, ki so v kontaktu z osebami, ki so zbolele za gripo. V nekaterih primerih je indicirana profilaksa takrat, kadar epidemijo povzroči virus, ki ni v cepivu. Za več podrobnosti glej Hoffmann 2006b.

Od dveh vrst zdravil, ki so na voljo, so pred nedavnim začasno odstranili adamantane (amantadin, rimantadin), ko je bilo ugotovljeno, da je globalna prevalenca na adamantadane rezistenčnih sevov virusov gripe značilno narasla iz 0.4% v letih 1994-1995 na 12.3% v letih 2003-2004 (Bright 2005). Verjetno je, da se je povečala incidenca rezistence na Kitajskem zaradi povečane nekritične uporabe amantadina pri pojavu SARSa (Hayden 2006). V ZDA je do 12.01. 2006 v sezoni gripe 2005-06 bilo 109/120 (91%) izoliranih virusov gripe A (H3N2), ki so vsebovali spremembe aminokislin na poziciji 31 M2 proteina, kar ustreza rezistenci na amantadin in na rimantadin (CDC 2006, Bright 2006). Na osnovi teh rezultatov so v CDC priporočili začasno prekinitev uporabe amantadina in rimantadina v ZDA za namene zdravljenja in profilakse gripe A do konca sezone gripe 2005-06. Tekom tega obdobja se za protivirusno zdravljenje in za profilakso gripe uporablja oseltamivir ali zanamivir.

 

Zdravljenje tekom epidemije

Pri nekompliciranih primerih obolenja za gripo, pri večini najstnikov in pri mlajših odraslih osebah, zadostuje ležanje in ustrezna rehidracija (Hoffmann 2006b). Uporaba antibiotikov pride v poštev za zdravljenje sekundarne bakterijske pljučnice.

Zdravila rimantadin in amantadin so učinkovita samo proti virusu gripe A (CDC 2005). Čeprav je v zvezi z zdravljenjem starejših oseb malo podatkov (zdravila imajo več stranskih učinkov), je CDC v sezoni gripe 2005/2006 odsvetoval uporabo teh zdravil (glej prejšnji odstavek). Če se uporablja rimantadin in amantadin je pomembno zmanjšanje pojava virusov, ki so rezistenčni na njiju. Zaradi tega je potrebno zdravljenje z amantadinom ali z rimantadinom prekiniti čim prej, običajno po 3-5 dnevih zdravljenja ali pa znotraj 24-48 ur po izginotju znakov in simptomov bolezni (CDC 2005).

Uporaba novejših inhibitorjev nevraminidaz je dovoljena za zdravljenje obolelih v starosti od 1 leta naprej (oseltamivir) ali starejših od 7 let (zanamivir). Njihova uporaba je indicirana pri pacientih z nekomplicirano akutno boleznijo, pri katerih so se simptomi pojavili ne več kot pred 2 dnevoma. Pri obeh zdravilih se priporoča zdravljenje tekom 5 dni.

 

Profilaksa v pandemiji

Problem z novim pandemičnim sevom je ta, da ni mesta na zemlji, kjer bi se pred njim skrili. Novi virus bo sčasoma okužil vsako posamezno človeško bitje od berača v Parizu do predsednika bogate države. Če se ne okužimo tekov prvega vala pandemije, se bomo tekom drugega. Če pa ne tekom drugega vala, se bomo okužili tekom ene od naslednjih epidemij. Kadar se pojavi novi pandemični sev virusa gripe in začne povzročati zbolevanje pri ljudeh, bo moral vsakdo pridobiti zaščitna protitelesa proti virusu, kajti virus je pripravljen bivati z nami več let. Protitelesa bodo zagotovila nekaj zaščite pred novim sevom gripe, toda da bi protitelesa nastala, je potrebno bodisi se okužiti ali pa biti cepljen.

Za veliko večino od 6,5 milijard živih človeških bitij ne bo cepiva takoj po pojavu novega pandemičnega virusa. Potrebno je približno 6 mesecev od pojava učinkovito prenosljivega virusa na ljudi do začetka izdelave ustreznega cepiva. Potemtakem bodo zaloge cepiva odločno nezadostne in bodo potrebna leta, da se pridelajo količine cepiva, ki bodo zadostovale za 6,5 milijard ljudi. Poleg tega so proizvajalci cepiva v Avstraliji, Kanadi, Franciji, Nemčiji, Italiji, na Japonskem, na Nizozemskem, v Veliki Britaniji in v ZDA. Pričakovati je, da bodo distribucijo cepiva kontrolirale države, proizvajalke cepiv (Fedson 2005). Jasno je, kdo bo prvi oskrbljen s cepivom.

Zaradi tega je logično predpostaviti, da velika večina danes živečih ljudi več mesecev ne bo imela dostopa do cepiva, kot tudi ne do protivirusnih zdravil. Posamezniki želijo izdelati strategijo za obvladovanje pandemije, kako ravnati v času brez cepiva ali s prepozno prispelim cepivom. Soočiti se, ali se izogniti, bo vprašanje, ki si ga bodo zastavili številni ljudje.

Enostavno se soočiti z novim pandemičnim virusom in upati, da se bo to srečno izteklo, je življenjsko časovno usklajevanje. Resnično obstajajo nasprotujoči se dokazi o najbolj ustreznem času, ko bi se naj okužili:

Splošno ugotovljeni pojav pri nalezljivih boleznih je, da povzročitelji le-teh postajajo manj virulenčni s časom njihovega razvijanja v populaciji ljudi. To bi podpiralo drugo možnost, to je izogibanja novem virusu gripe čim dalj je to mogoče. Dodatna prednost takšne izbire je v tem, da se začetni kaos v zdravstvenem sistemu več mesecev po začetku pandemije, ki neizogibno nastane pri vsaki veliki epidemiji, delno uredi.

Najbolj skrajna možnost za izogibanje gripi je odleteti nekam v najbolj oddaljena obnočja sveta – v planinske vasice na Korziki, v Libisjko puščavo ali kam drugam (Barry 2004). To bi mogoče delovalo ali pa tudi ne. Če je neizogibno soočanje z novim virusom na direkten način in brez zaščite, nam je na voljo nekaj zaščite: uporaba mask (toda: ali nam bodo povsod na voljo maske? in če bodo, koliko časa?) ter socialno distanciranje (ne udeleževati se sestankov, biti čimveč doma) – toda kaj, če smo zaposleni kot blagajničarka v velikem supermarketu; kot voznik metroja v Londonu; kot uslužbenec v centralni pošti v Berlinu? Kje bomo dobili denar, ki ga potrebujemo, če nekaj mesecev ne hodimo v službo? Se lahko umaknemo iz sveta? Se lahko umaknemo iz življenja?

 

Zdravljenje tekom pandemije

Ni nam znano ali bo naslednji pandemični sev virusa gripe občutljiv na protivirusna zdravila, ki so nam danes na voljo. Če bo to virus H5N1, bodo pri načrtovanju protipandemičnih ukrepov odsotni inhibitorji nevraminidaz oseltamivir in zanamivir (Moscona 2005). Ponovno poudarjamo, da večina ljudi po svetu ne bo imela dostopa do teh zdravil. Teh zdravil primanjkuje in se ne da zlahka ustvariti možnosti za njihovo proizvodnjo. Celo v državah, ki imajo zaloge oseltamivirja, se pojavljajo etični problemi glede uporabe pri zdravljenju z njimi. V nekaterih državah v katerih obstajajo izrazite zdravstvene neenakosti (npr., nekatere države v Afriki in v Latinski Ameriki; ZDA) se pričakuje, da bo prišlo do socialnih nemirov.

Izkušnje pri zdravljenju bolezni ljudi povzročene s H5N1 so omejene in do danes objavljeni klinični podatki vsebujejo opise le nekaj primerov zbolelih oseb(Yuen 1998, Chan 2002, Hien 2004, Chotpitayasunondh 2005, WHO 2005, de Jong 2005). Glede zdravljenja obolelih z okužbo s H5N1 so negotovi podatki glede optimalnega doziranja in trajanja zdravljenja z oseltamivirjem. V zvezi s tem obstajajo naslednja priporočila (WHO 2005):

Čeprav se je pokazalo, da se oseltamivir splošno dobro prenaša, je pri povečanju doziranja zdravila možen pojav stranskih učinkov s strani prebavil, posebej pri dozah nad 300 mg/dan (WHO 2006d). Za več podrobnosti glej Hoffmann 2006b.

 

Obravnava na globalni ravni

Obravnava izbruhov gripe je zelo dobro definirana pri epidemijah in je nezadostno definirana za primer pandemij.

 

Obravnava epidemij

Temeljni kamen medicinskega interveniranja v interpandemičnih obdobjih je cepljenje (glej povzetek v CDC 2005). Zaradi neprekinjenega mutiranja virusov gripe, se mora vsako leto ponovno preiskati in spreminjati sestava cepiva proti gripi. Izdelovanje cepiva ima zelo dobro urejen postopek: tekom leta centri za nadzor gripe v 82 državah po svetu spremljajo seve virusov gripe, ki so v cirkulaciji in opazujejo trende. Skupina strokovnjakov SZO določi, katerim sevom podobni sevi bodo z največjo verjetnostjo cirkulirali v naslednji zimski sezoni. Na osnovi tega proizvajalci cepiva začnejo izdelavo cepiva. O sestavi naslednjega "koktajla" se odloča vsako leto v februarju za naslednjo zimo, ki bo na severni polobli (WHO 2006b) in v septembru za naslednjo zimo, ki bo na južni polobli (za več podrobnosti glej Korsman 2006 in sliko na http://influenzareport.com/link.php?id=15). Samo napovedovanje evolucijskih sprememb, ki bi se naj zgodile na virusnih hemaglutininih ni lahka naloga, niti vedno uspešna. V letih kadar se napovedani sev ne ujema z realnim svetovnim sevom je zaščitenost pred gripo lahko zelo nizka- celo samo 30%.

 

Obravnava pandemije

- Glej tudi Reyes-Terán 2006 in WHO 2006c -

Resne pandemije gripe so redki in nepredvidljivi dogodki. Obravnava dogodkov in postopanje v nepoznanih situacijah zahteva določeno oceno razsežnosti problemov, ki se jih pričakuje. Posledice za zdravje ljudi so zelo različne in se jih izraža s številom:

Predpostavlja se, da bi se tekom prvega leta naslednje pandemije z novim virusom okužili 2 milijardi ljudi in polovica bi imela simptome okužbe. Manj precizne so ocene o številu oseb, ki bi jim bila nujna hospitalizacija in o številu smrtnih žrtev. Tekom pandemij 1957 in 1968 je presežek smrtnosti ocenjen na blizu 1 milijona umrlih za vsako pandemijo posebej. Ocenjuje se, da je v pandemiji 1918 umrlo 50 milijonov ljudi. Presežek smrtnosti tekom zadnjih pandemij gripe se je gibal od 26 do 2.777 na 100.000 prebivalcev (Tabela 2). Če številke uporabimo in primerjamo z današnjim številom prebivalcev na svetu, bi to znašalo od 1,7 milijona do 180 milijonov umrlih.

 

 

 

Tabela 2: Število smrtnih žrtev pandemijah v 20. stoletju in projekcije za naslednjo pandemijo *

 

Prebivalstvo

Smrtnih žrtev

na 100,000 prebivalcev

1918

1,8 milijard

50 milijonov

2.777

1957

3,8 milijard

1 milijon

26

1968

4.5 milijard

1 milijon

27

Naslednja

6.5 milijard

1,7 milijonov

26

Naslednja

6.5 miljiard

180 milijonov

2.777

Na osnovi podatkov iz http://www.census.gov/ipc/www/world.html +
http://Influenzareport.com/link.php?id=20

 

V državah kot je Francija, Španija in Nemčija letna mortaliteta zaradi vseh vzrokov smrti znaša blizu 900 umrlih na 100.000 prebivalcev. Pogubna pandemija bi tekom nekaj mesecev lahko povzročila tri krat več umrlih, kot jih je normalno v enem celem letu. V vseh državah bi prišlo do resnih socialnih in ekonomskih razdorov različnih razsežnosti. V svetu, v katerem masovni mediji obsežno sporočajo o katastrofičnih dogodkih, bi se verjetno ustvarilo ozračje, ki je podobno vojnim scenarijem. In nasprotno bi mila oblika pandemije kot je bila l. 1968 bila celo skorajda neopazna in brez bistvenih posledic za nacionalne zdravstvene sisteme in za globalno ekonomijo.

Zaskrbljenost za to, da bo svet ponovno preživel scenarij iz 1918, temelji na ugotovitvi, da ima sedanji virus H5N1 ki kroži skupne vznemirjajoče lastnosti, kot jih je imel pandemični virus iz 1918 (Taubenberger 2005). Toda če bi bil H5N1 virus kandidat za naslednjo uničujočo pandemijo gripe, zakaj še ni pridobil sposobnosti, da se lahko brez težav širi med ljudmi? V zadnjih letih je virus H5N1 imel čas in priložnosti za mutiranje v pandemični sev. Zakaj ni mutiral? In če ni mutiral v skoraj 10 letih, zakaj bi v bodočnosti? Res je, da so med 16H - podtipi gripe samo trije (H1, H2 in H3), za katere je znano, da so povzročali pandemije (1918, 1957, 1968 in verjetno 1889 [Dowdle 2006]).Domnevajo, da H5 virusi po naravi nimajo sposobnosti, da bi se učinkovito prenašali s človeka na človeka. Ali bomo nekega dne odkrili, da H5 virusi niso zadovoljivi, da bi povzročali pandemije, kajti ne morejo se vsi možni podtipi reasortirati tako, da bi oblikovali seve, ki povzročajo pandemije? Tega ne vemo.

Ne glede na postopne mutacije s katerimi se virusi ptičje gripe spreminjajo v viruse humane gripe, je reasortiranje le drugi način za nastajanje novih pandemičnih sevov. Dve pandemiji, ki sta sprožili ta pojav, sta se pojavili l.1957 in l.1968. Obe sta bili relativno blagi in v osnovi različni od pandemije iz l. 1918. Obstajajo nekateri eksperimentalni dokazi, da bi reasortanti virusa iz 1918 bili lahko manj virulenčni, kot če bi se sočasno pojavilo vseh 8 virusnih genov (Tumpey 2005). Ali to pomeni, da imajo pandemije povzročene s sevi nastalimi z reasortiranjem ptičjih in humanih virusov blažji potek, kot ga imajo pandemije povzročene z virusi, pri katerih se mutacije počasi nabirajo tako, da le-ti "migrirajo" iz gostiteljev vodnih ptic k humanim? Tega ne vemo.

Do obnovitve katastrofe iz l. 1918 mogoče sploh ne pride. Toda pandemija l.1918 se je zgodila in dobro načrtovanje pomeni biti pripravljen na najhujše. Ker je nemogoče predvideti ali bo naslednja pandemija zahtevala ~20 ali ~2.000 umrlih na 100.000 prebivalcev, se mora mednarodna skupnost pripraviti na število 2.000. Obstajajo tri obrambne črte in sicer zadrževanje, zdravila in cepiva.

 

Zadrževanje

Zadrževanje in eliminacija pandemičnega seva že na mestu njegovega izvora, kot kažejo ocene, je možno s pomočjo kombinacije protivirusnih zdravil in ukrepov socialnega distanciranja (Ferguson 2005, Longini 2005). Za ta namen je SZO nedavno začela ustvarjati mednarodne zaloge protivirusnih zdravil za 3 milijone zdravljenj, ki jih bo razposlala v predele, v katerih se pojavi pandemija gripe (WHO 20000824).

Če se pandemije ne bo moglo zadržati že zgodaj na začetku izbruha, bo hitro posredovanje vsaj upočasnilo njeno širjenje v mednarodnih razmerah in se bo pridobil dragocen čas. Za uspešnost takšne strategije so ključni kriteriji že pripravljeni (Ferguson 2005). Vendar ni poznana optimalna strategija za uporabo zalog protivirusnih zdravil, kajti do sedaj se še ni nikoli poskušalo pandemije ustaviti v fazi njenega nastajanja.

 

Zdravila

Ko se bo pandemija že začela – in cepiva še ne bo na razpolago – bo ukrepanje nacionalnih oblasti odvisno od razpoložljivosti protivirusnih zdravil. Ker bodo zahteve po protivirusnih zdravilih večje, kot so zaloge, so se nekatere vlade odločile, da bodo zbirale zaloge protivirusnih zdravil bodisi v obliki kapsul ali pa v obliki aktivnih farmacevtskih sestavin le-teh.

Še vedno ni konca debat o tem, katera zdravila je treba imeti na zalogi. Do sedaj se večinoma na zaloge spravlja inhibitorje nevraminidaz, kot je oseltamivir. Nedavno so pri resni okužbi izolirali povzročitelja H5N1, ki je bil rezistenčen na oseltamivir. To kaže, da je treba imeti na zalogi tudi druga protivirusna zdravila, na katera so povzročitelji gripe A (H5N1) še vedno občutljivi, (de Jong 2005) z drugimi besedami: zanamivir.

Vrednost kopičenja zalog adamantanov je še manj jasna. Izolati H5N1, ki so bili dobljeni pri zbolelih na Kitajskem v letu 2003, en rod ptičjih in humanih H5N1 virusov na Tajskem, v Vietnamu in v Kambodži, so bili rezistenčni na adamantane (Hayden 2006). Toda izolati, ki so bili testirani in izvirajo iz sevov, ki so nedavno cirkulirali v Indoneziji, Kitajski, Mongoliji, Rusiji in v Turčiji so bili občutljivi na amantadin (Hayden 2005).

Glede ekonomskih posledic so dokazi, da je bolj koristno (cost-benefit) ustvarjanje zalog dokaj dragih inhibitorjev nevraminidaz in uporaba le-teh za zdravljenje obolelih in za postekspozicijsko profilakso pri tesnih kontaktih (Balicer 2005). Pri primerjavi strategij za ustvarjanje zalog teh zdravil za zdravljenje in za preprečevanje gripe v Singapuru, je strategija samo za zdravljenje imela optimalne ekonomske koristnosti: ocenjuje se, da bi zaloge protivirusnih zdravil za 40% prebivalstva prihranile 418 življenj in 414 milijonov $, za ceno 52,6 milijonov $ po ciklusu shranjevanja zaloge. Profilaksa je ekonomsko koristna pri visoko tveganih populacijah, katerim se pripisuje 78% smrti v pandemiji, ki bi imela stopnjo smrtnosti >0,6%. Profilaksa za pandemijo s 5% letaliteto, bi obvarovala 50.000 življenj in 81 milijard $ (Lee 2006).

Kadar se pandemija začne, države, ki nimajo zalog protivirusnih zdravil, le-teh ne bodo mogle niti kupiti. V skladu s tem je vladam teh držav svetovano, da si zagotovijo licenčne pogodbe, ki bi njihovim proizvajalcem generikov zagotovile dovoljenje za lokalno proizvodnjo protivirusnih zdravi na osnovi domačih patentnih zakonov ali pa, da jih uvažajo od proizvajalcev generikov po nižji ceni (Lokuge 2006). V Evropi si nekatere vlade prizadevajo ustvariti zaloge oseltamivirja za 25% prebivalstva. Število doz za zdravljenje, ki so potrebne za doseganje tega, zajema temeljijo pokritost potreb po zdravilu za zdravljenje s 75 mg dozami za 5 dni. Vendar, če bodo za pomembno število pacientov potrebne dvojne doze in za podvojeno obdobje zdravljenja (WHO 2005, WHO 2006d), se bodo zaloge, ki so bile načrtovane za 25% prebivalstva, porabile bolj hitro, kot je načrtovano.

Za podrobne informacije o zdravljenju gripe z zdravili glej Hoffmann 2006b.

 

Cepiva

V idealnih pogojih bo dan po pojavu pandemije potrebno 6,5 milijard doz cepiva. Poleg tega bi potrebovali 6,5 milijard brizgalk in igel za apliciranje cepiva in na koncu bi potrebovali neomejeno število zdravstvenih delavcev, ki bodo cepili.

Ne živimo v idealnem svetu. Sedaj so na svetu produkcijske zmožnosti za produkcijo približno 300 milijonov trivalentnega cepiva proti gripi na leto. Večina tega se proizvede v 9 državah (Fedson 2005). Omenjenih 300 milijon trivalentnih doz lahko prevedemo v 900 milijonov monovalentnih doz, da bi lahko cepili 450 milijonov ljudi s prvo dozo in s poživitveno dozo, če je cepivo H5N1 dovolj imunogeno.

Sedaj se cepiva proti gripi pripravlja na oplojenih kurjih jajcih. To je postopek, ki je star že 50 let (Osterholm 2005). Nekega dne bodo nove tehnologije lahko omogočile proizvodnjo več cepiva (Palese 2006). Sanjsko cepivo bo nudilo široki spekter zaščite proti vsem podtipom virusov gripe A (Neirynck 1999, Fiers 2004, De Filette 2006), toda ta cepiva so šele v eksperimentalni fazi razvoja in še leta daleč od industrijske proizvodnje.

 

Distribucija

V pogojih omejenih zalog zdravil in cepiva so zdravstvene oblasti te, ki odločajo, kdo bo imel dostop do zdravil in do cepiva. Kdo mora med prvimi dobiti cepivo in protivirusna zdravila, ki jih primanjkuje: mladi ljudje ali starejši (Simonsen 2004)? Če bo standard za merjenje učinkovitosti medicinskih intervencij merjen s "številom preprečenih umiranj", bi potemtakem prioriteto imele starejše osebe – s predpostavko, da so zmožni ustrezno reagirati na pandemično cepivo z ustvarjanjem protiteles proti povzročitelju. Toda, če bo skrb za zmanjšanje števila izgubljenih let življenja, bo bolje cepivo uporabiti pri mladih in osebah srednjih let starosti (Simonsen 2004).

Avstralska vlada je priznala, da bo v primeru pandemije omejene zaloge potivirusnih zdravil rezervirala za osebe, ki so na zaupnem racioniranem seznamu (Lokuge 2006). Kdo so te osebe? Zdravniki, gasilci, policija – ali pa politiki in drugi VIPi? Strokovnjaki predlagajo, da se ogrodje za določanje prioritetnih skupin naredi preden se pandemija začne, ta shema se mora sprejeti vnaprej, mora pa biti dovolj fleksibilna, da se jo lahko prilagaja možnim stopnjam katastrofe (Simonson 2004).

 

Zaključek

Dobra novica epidemiološkega raziskovanja je, da so v preteklosti pandemije imele svarilne signale. Spomladi l. 1918 se je pandemični val pojavil 6 mesecev pred smrtonosnim jesenskim valom (Olson 2005). Virus azijske gripe H2N2 so podrobno opisali že na začetku poletja l. 1957, sama značilna umrljivost v ZDA se ni pojavila do oktobra. Leta 1968 je pandemijski val mortalitete v Evropi dosegel svoj višek celo leto po pojavu pandemijskega seva virusa (Simonson 2004).

Epidemiološke študije v pandemij iz 20. stoletja nudijo nekaj vpogleda na to, kaj naj lahko pričakujemo pri pojavu naslednje pandemije (Simonson 2004):

Naslednja pandemija bo prišla, vendar ne vemo kdaj. Ni nam znano, koliko bo prizanesljiva. Ali bo blaga, kot sta bili zadnji dve pandemiji iz l. 1968 in 1957, ko je novi pandemični sev nastal z reasortiranjem prej obstoječih humanih sevov in ptičjega seva? Ali bo tako katastrofalen kot je bil v pandemiji 1918?

To nam bo odgovorila bodočnost. Bodimo pripravljeni!

 

Zlate povezave

Influenza. Special Issue of the Journal of Emerging Infectious Diseases, 2006. http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/contents_v12n01.htm

Pandemic Influenza: Confronting a Re-emergent Threat. Special Issue of the Journal of Infectious Diseases, 1997. http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/contents/v176nS1.html

 

Intervjuji

Interview with Dr. Jeffrey Taubenberger. Spanish and avian flu pandemics. Nature Podcast, 6 October 2006 - http://www.nature.com/nature/podcast/v437/n7060/nature-2005-10-06.mp3

Interview with Dr. Frederick Hayden on antiviral resistance in influenza viruses. 23 February 2006 - http://content.nejm.org/cgi/content/full/354/8/785/DC1

Interview with Dr. Anne Moscona on the clinical implications of oseltamivir resistance. 22 December 2005 - http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/25/2633/DC1

Interview with Dr. Michael Osterholm on preparing for an influenza pandemic. 5 May 2005 - http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/18/1839/DC1

 

Literatura

1.     Amonsin A, Payungporn S, Theamboonlers A, et al. Genetic characterization of H5N1 influenza A viruses isolated from zoo tigers in Thailand. Virology 2006; 344: 480-91. Epub 2005 Sep 27. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16194557

2.     Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 123-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12493796 - Full text at http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/51/1/123

3.     Apisarnthanarak A, Kitphati R, Thongphubeth K, et al. Atypical avian influenza (H5N1). Emerg Infect Dis 2004; 10: 1321-4. http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol10no7/04-0415.htm

4.     Balicer RD, Huerta M, Davidovitch N, Grotto I. Cost-benefit of stockpiling drugs for influenza pandemic. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1280-2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16102319 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no08/04-1156.htm