Lekovi
Oseltamivir
Bernd Sebastian Kamps i Christian Hoffmann
Prevod: Dimitrije Ponomarev
(Zelene veze: Besplatni članci koji sadrže celovit tekst)
Uvod
Oseltamivir je snažan i selektivan
inhibitor enzima neuraminidaze virusâ influence A i B. Enzim
neuraminidaza je odgovorna za cepanje kiselinskih ostataka sijalne kiseline na
novostvorenim virionima i igra bitnu ulogu u oslobađanju i širenju potomstva
viriona. Kad su izloženi oseltamiviru, virioni influence se gomilaju na
površini domaćinove ćelije, na taj način ograničavajući rasprostiranje
infekcije u sekretima sluznice (McNicholl
2001)i smanjujući infektivnost virusa.
Oseltamivir je indikovan u
profilaksi influence i lečenju nekomplikovanog akutnog oboljenja izazvanog
virusom influence kod pacijenata starih godinu i više dana koji nisu imali
simptome duže od 2 dana. H5N1 sojevi su generalno osetljivi na oseltamivir, ali
ne postoje podaci o njegovoj kliničkoj efikasnosti.
Kliničke studije su
pokazale da inhibitori neuraminidaze mogu smanjiti trajanje simptoma vezanih za
influencu ako se počnu uzimati unutar 48 sati od njihove pojave. Klinička
efikasnost je oko 60-70% i, kada se lečenje otpočne unutar prvih 48 sati,
trajanje simptoma kao što su mijalgija, febrilnost i glavobolja redukuje se za
približno 0,7-1,5 dana (McNicholl
2001). Lečenje je kod febrilnih osoba efikasnije ako se započne
unutar 30 sati od pojave simptoma. Lečenje oseltamivirom izgleda da nema
neželjena dejstva na primarne in vivo ćelijske imunske odgovore kod infekcija
virusom influence (Burger 2000).
Oseltamivir se generalno
dobro podnosi i jedino klinički značajno neželjeno dejstvo je blag
gastrointestinalni poremećaj (Doucette 2001).
). Nedavno je ovaj lek povezan sa više slučaja psiholoških poremećaja i dva
samoubistva među adolescentima u Japanu. Međutim, za sada nema dokaza o
uzročnoj vezi između uzimanja oseltamivira i samoubistava.
Struktura
Oseltamivir je etil estarski prekursor leka koji zahteva hidrolizu estra da bi se preveo u aktivni oblik, oseltamivir karboksilat [3R,4R,5S]-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoksi)-1-cikloheksen-1-karboksilat fosfat. Otkriće oseltamivira omogućilo je racionalno dizajniranje leka korišćenjem raspoloživih rendgenskih kristalnih struktura analoga sijalne kiseline vezanih za aktivno mesto neuraminidaze virusa influence (Lew 2000). Oseltamivir je razvijen modifikovanjem osnovne strukture analoga sijalne kiseline (uključujući dodavanje lipofilnog bočnog lanca), što omogućava oralni unos leka (Kim 1998). Strukturna formula je sledeća:

Na početku razvoja su oseltamivir i njegov aktivni metabolit bili poznati kao GS4104 i Ro 64-0796, odnosno GS4071 i Ro 64-0802.
Farmakokinetika
Posle oralnog unosa oseltamivir se lako apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Posle konverzije u aktivni metabolit oseltamivir karboksilat u jetri, on se distribuira u telu, uključujući i gornji i donji respiratorni trakt (Doucette 2001). Apsolutna bioraspoloživost aktivnog metabolita iz oralno unetog oseltamivira je 80%. Aktivni metabolit se može detektovati u plazmi za 30 minuta, a maksimalne koncentracije postiže posle 3 do 4 sata. Kada se postigne vršna koncentracija u plazmi, koncentracija aktivnog metabolita opada sa prividnim poluživotom od 6 do 10 sati (He 1999).
Terminalni poluživot eliminacije iz plazme je 1.8 sati kod zdravih odraslih. Kod pacijenata sa bubrežnim poremećajima, klirens metabolita smanjuje se linearno sa klirensom kreatinina, i u proseku iznosi 23 sata po oralnom unosu kod osoba sa klirensom kreatinina <30 ml/min (1.8 l/h) (Doucette 2001) preporučuje se smanjti dozu na 75 mg jednom dnevno (He 1999).
Vezivanje za proteine plazme je 3%. Lek i aktivni metabolit se
izlučuju glomerulskom filtracijom i aktivnom tubulskom sekrecijom bez daljeg
metabolisanja (Hill 2001). Nijedna od ovih supstancija ne stupa u interakciju
sa citohrom P450 oksidazama mešovite funkcije, niti sa glukuroniltransferazama (He 1999). Stoga je potencijal za interakcije sa lekovima nizak i izgleda
da postoji samo kod onih koji razvijaju kompetitivnu inhibiciju ekskrecije
anjonskim transporterom epitelnih ćelija bubrežnih tubula. Probenecid blokira
bubrežnu sekreciju oseltamivira, više nego udvostručujući sistemsku izloženost
oseltamivir karboksilatu (Hill 2002). Nije
verovatno da je ovo poređenje klinički relevantno, ali postoje razmišljanja o
primeni probenecida u „rastezanju“ zaliha oseltamivira u situacijama
pandemijske nestašice (Butler 2005).
Metabolizam oseltamivira nije narušen kod osoba sa poremećajima jetre i nije potrebno prilagođavanje doze (Snell 2005).
Kod starijih osoba izloženost aktivnom metabolitu pri normalnim uslovima je približno 25% viša u poređenju sa mladim osobama; međutim, nije potrebno prilagođavanje doze (He 1999).
Deca od 1 do 12 godina imaju brži klirens aktivnog metabolita oseltamivir karboksilata nego starija deca i odrasli, što prouzrokuje sniženu izloženost. Povećavanje doze na 2 mg/kg prouzrokuje izloženost leku kao kod standardnog doziranja kod odraslih, 1 mg/kg dvaput dnevno, (Oo 2001). Deca od godinu dana mogu efikasno da metabolišu i izlučuju oseltamivir (Oo, 2003). Kod dece mlađe od godinu dana je primena oseltamivira kontraindikovana (videti Toksičnost).
Toksičnost
Najčešća neželjena dejstva su
mučnina i povraćanje, koji su obično blagog do podnošljivog stepena i obično se
javljaju u prva dva dana lečenja.
Sledeća neželjena dejstva su
identifikovana posle odobrenja korišćenja oseltamivira za široku upotrebu. U
mnogim slučajevima nije moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili
ustanoviti povezanost sa uzimanjem oseltamivira:
Izgleda da primena oseltamivira nije udružena sa povišenim rizikom od kožnih reakcija (Nordstrom 2004); međutim, pojedinačni izveštaji opisuju izolovane kožne reakcije, tj. slučaj generalizovane ospe posle profilaktičke primene oseltamivira i zanamivira kod dva pacijenta sa hepatomom udruženim sa cirozom jetre (Kaji 2005). Posle detaljne revizije raspoloživih podataka, FDA je nedavno zatražila da se u uputstvo za upotrebu oseltamivira dodaju ozbiljne reakcije kožne preosetljivosti kao neželjeno dejstvo. Pacijente treba upozoriti da prestanu da uzimaju oseltamivir i kontaktiraju svog lekara ako im se razvije težak osip ili alergijski simptomi (FDA 2005).
Primena oseltamivira kod dece mlađe od godinu dana ne preporučuje se jer su ispitivanja na mladim pacovima otkrila potencijalnu toksičnost oseltamivira za ovu starosnu grupu. Štaviše, visoke koncentracije leka nađene su u mozgovima pacova starih 7 dana koji su bili izloženi jednoj dozi od 1 000 mg/kg oseltamivir fosfata (oko 250 puta više od preporučene doze kod dece). Dalja istraživanja pokazala su da su koncentracije oseltamivir fosfata u mozgu približno 1 500 puta veće od onih koje se nalaze kod odraslih životinja. Klinički značaj ovih prekliničkih podataka za novorođenčad je nejasan. Međutim, imajući na umu nesigurnost predviđanja izloženosti odojčadi sa nezrelom krvno-moždanom barijerom, preporučuje se da se oseltamivir ne ordinira deci mlađoj od godinu dana, što je uzrast u kojem se obično prihvata da je krvno-moždana barijera kod ljudi potpuno razvijena (Dear Doctor-Letter, http://InfluenzaReport.com/link.php=id=2).
Oseltamivir je, što se tiče
trudnoće, lek kategorije C, jer nema dovoljno podataka kod ljudi na kojima bi
se zasnivala procena rizika primene oseltamivira na trudnicu ili fetus u
razvoju.
Kod pacova u laktaciji
oseltamivir se izlučuje mlekom, ali nije proučavan kod dojilja i nije poznato
da li se oseltamivir izlučuje u ljudskom mleku.
Posle izveštaja o psihološkim
poremećajima kod pacijenata lečenih oseltamivirom, japanske vlasti su u
informaciju za pacijente unele ispravku kojom se na spisak neželjenih dejstava
dodaju psihijatrijski efekti, kao npr. priviđanja.
Efikasnost
Lečenje
Oseltamivir, ordiniran u dozi od 75 mg dvaput dnevno tokom pet dana inače zdravim odraslim osobama sa prirodno stečenom febrilnom influencom, ako se započne 36 sati od pojave simptoma, smanjuje trajanje bolesti za do 1,5 dana, a težinu bolesti umanjuje i do 38% (Treanor 2000). Raniji početak lečenja udružen je sa bržim izlečenjem: otpočinjanje terapije u prvih 12 sati od pojave febrilnosti smanjuje medijanu ukupnog trajanja bolesti 3 dana više nego intervencija u 48. satu. Uz to, ranija primena oseltamivira smanjuje trajanje febrilnosti, težinu simptoma i vreme potrebno za povratak na uobičajene aktivnosti (Aoki 2003).
Telesna temperatura preko 390C je indikator dužeg trajanja febrilnosti (Kawai 2005). Meta-analiza 10 dvostruko slepih studija kontrolisanih placebom sugeriše da lečenje influence oseltamivirom redukuje komplikacije od strane donjeg respiratornog trakta, primenu antibiotika i hospitalizacije, kako kod prethodno zdravih, tako i kod odraslih osoba „pod rizikom“ (Kaiser 2003).
Efikasnost
i bezbednost oseltamivira kod pacijenata sa hroničnim respiratornim oboljenjima
(hronični bronhitis, opstrukcijski emfizem, bronhijalna astma ili
bronhiektazije) ili kod osoba sa hroničnim srčanim oboljenjima nije sa
sigurnošću ustanovljena. U jednom malom randomizovanom istraživanju oseltamivir
je značajno smanjio incidenciju komplikacija (11 prema 45%) i korišćenje
antibiotika (37 prema 69%) u lečenoj grupi u odnosu na kontrolnu grupu (Lin 2006). Cena lečenja influence i njenih komplikacija mogla se uporediti
među grupama ispitanika.
Lečenje influence B
oseltamivirom može biti manje efikasno nego lečenje influence A (za efikasnost
protiv H5N1 sojeva, videti dole).
Model
odlučivanja zasnovan na ceni i koristi, uključujući epidemiološke podatke i
podatke iz kliničkih ispitivanja antivirusnih lekova, zaključuje da kod nevakcinisanih
ili visokorizičnih vakcinisanih pacijenata empirijsko lečenje oseltamivirom
izgleda da ima svrhe u toku sezone influence, dok kod ostalih pacijenata sa
otpočinjanjem lečenja treba sačekati rezultate brzih dijagnostičkih testova (Rothberg 2003).
Profilaksa
Kod eksperimentalno inficiranih osoba profilaktička primena oseltamivira rezultovala je smanjenim brojem infekcija (8/21 u placebo grupi i 8/12 u oseltamivirskoj grupi) i respiratornih oboljenja vezanih za infekciju (4/12 prema 0/21; p=0,16; efiksanost 61%) (Hayden 1999a). Ovi nalazi potvrđeni su kliničkim ispitivanjem na 1 559 zdravih nevakcinisanih odraslih osoba uzrasta 18 do 65 godina, koji su primali ili oralni oseltamivir (75 mg ili 150 mg dnevno), ili placebo šest sedmica tokom vršnog perioda lokalne aktivnosti influence (Hayden 1999b). Rizik od influence među ispitanicima kojima je ordiniran oseltamivir (1,2%) bio je niži nego među ispitanicima koji su primali placebo (4,8%), što je značilo da je zaštitna efikasnost oseltamivira 74% (Hayden 1999a). Meta-analiza sedam studija prevencije pokazala je da profilaksa oseltamivirom smanjuje rizik od razvoja influence za 70-90% (Cooper 2003).
Kada je
primenjen za kontakte u domaćinstvu jednog indeksnog slučaja (IS) influence,
jednom dnevno tokom sedam dana, unutar 48 sati od pojave simptoma kod IS,
oseltamivir je imao ukupni zaštitni efekat protiv klinički manifestne influence
od 89% (Welliver 2001). U jednom randomizovanom ispitivanju javilo se 12,6% (26/206)
laboratorijski potvrđenih epizoda klinički manifestne influence u placebo
grupi, dok ih je u grupi koja je primala oseltamivir bilo 1,4% (3/209). U
drugom randomizovanom ispitivanju određivana je efikasnost profilakse posle
ekspozicije (PPE) i lečenja obolelih indeksnih slučajeva: kontakti u
domaćinstvu indeksnih slučajeva sa oboljenjem nalik influenci (definisanim
temperaturom ≥37,8°C uz kašalj i kijavicu) bili su randomizovani da
primaju PPE oseltamivirom tokom 10 dana ili da se leče u vreme razvoja bolesti
tokom perioda posle ekspozicije. Svi indeksni slučajevi bili su lečeni
oseltamivirom u trajanju od 5 dana (Hayden 2004). Ustanovljeno
je da PPE ima zaštitnu efikasnost od 68% protiv dokazane influence, u poređenju
sa lečenjem samih indeksnih slučajeva: 13% (33/258) epizoda influence u placebo
grupi nasuprot 4% (10/244) u grupi sa oseltamivirom (p=0,017).
Analiza cene i efikasnosti, zasnovana na analitičkom modelu odlučivanja
iz perspektive vlade koja plaća, dovela je do kalkulacije da je profilaksa
oseltamivirom posle ekspozicije efikasnija u odnosu na cenu nego profilaksa
amantadinom ili nesprovođenje profilakse (Risebrough 2005). Druga nedavna meta-analiza, međutim, utvrdila je relativno nisku
efikasnost oseltamivira (Jefferson 2006), što je navelo autore da zaključe da oseltamivir ne bi trebalo
primenjivati u kontroli sezonske influence i da ga treba primenjivati samo u
ozbiljnim epidemijama i pandemijama uz druge javne zdravstvene mere.
Odabrane
populacije pacijenata
Jedna dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija ispitivala je efiksanost oralnog oseltamivira primenjivanog jednom dnevno tokom 6 sedmica kao profilaksa protiv laboratorijski potvrđene klinički manifestne influence kod 548 starih osoba slabijeg zdravtsvenog stanja (prosečna životna dob 81 godina, >80% vakcinisano) koji žive u domovima za stare (Peters 2001). U poređenju sa placebom, oseltamivir je doveo do smanjenja za 92% incidencije laboratorijski potvrđene klinički manifestne influence (1/276=0,4%, prema 12/272=4,4%). Oseltamivir je takođe značajno smanjio incidenciju sekundarnih komplikacija (Peters 2001).
Deca: oralno lečenje oseltamivirom kod pedijatrijskih pacijenata smanjio je medijanu trajanja oboljenja za 36 sati a takođe i kašalj, kijavicu i trajanje febrilnosti. Uz to, novopostavljene dijagnoze zapaljenja srednjeg uva snižene su za 44% a i incidencija propisivanja antibiotika bila je niža (Whitley 2001). Jedna skorašnja studija opisuje da su oseltamivir dobro podnosila deca obolela od astme i mogao je biti od pomoći u skraćenju trajanja simptoma i poboljšanju disajne funkcije. Pacijenti lečeni oseltamivirom takođe su imali manje napada egzacerbacija astme (51% prema 68%) (Johnston 2005).
Efikasnost
oseltamivira u lečenju osoba sa hroničnim srčanim oboljenjem i/ili oboljenjem
disajnih organa nije utvrđena. Nema raspoloživih informacija o lečenju
influence kod bolesnika sa bilo kojim poremećajem zdravstvenog stanja dovoljno
teškim ili nestabilnim da bi se smatrao pretećim rizikom koji zahteva
hospitalizaciju. Kod bolesnika kojima je izvršena transplantacija kostne srži,
oseltamivir bi mogao biti opcija tokom prvih 6 meseci posle transplantacije
kada je strategija preventivne vakcinacije nemoguća zbog slabe imunogenosti
vakcine u ovom periodu (Machado 2004).
Efikasnost
protiv ptičjeg gripa H5N1
In vitro ispitivanja
su potvrdila snažnu antivirusnu aktivnost protiv svih sojeva influence A i B,
uključujući i ptičje sojeve H5N1 i H9N2 koji su izazvali slučajeve obolevanja
kod ljudi u Hong Kongu (Leneva 2000). Revizija slučajeva H5N1 influence, koju je sprovela SZO, pokazala
je da se oslobađanje virusa i zaraznost indeksnih slučajeva mogu smanjiti (Writing Committee of the WHO 2005). ). Međutim, klinička korist od oseltamivira kod infekcija ptičjim gripom kod ljudi ostaje
slabo definisana. Nedavna zapažanja pokazuju da, kod nekih pacijenata sa
infekcijom virusom H5N1, lečenje preporučeno dozom oseltamivira nekompletno
zaustavlja replikaciju virusa, dajući priliku da se razvije rezistencija na lek
(de Jong 2005). Još
uvek je predmet diskusije da li oseltamivir treba primenjivati u većim dozama
ili tokom dužeg perioda nego što se trenutno preporučuje. Još jedno otvoreno
pitanje je otpočinjanje lečenja kasno u toku bolesti, kada postoje dokazi za
replikaciju virusa. Postoje neki vrlo limitirani dokazi da čak i kasno
započinjanje lečenja smanjuje opterećenje virusom na nivo koji se ne može
detektovati i možda doprinosi preživljavanju nekih obolelih (de Jong 2005). Ovi
nalazi trebalo bi da su u saglasnosti sa studijama na miševima kojima je
inokulisan H5N1. Dok je petodnevni režim od 10 mg/kg/dan štitio 59% miševa,
osmodnevni režimi pokazali su preživljavanje od 80% (Yen 2005b). U drugoj studiji, lečenje oseltamivirom poboljšalo je
preživljavanje kod miševa sa 0% na 75%, čak i kad je terapija kasnila do 5 dana
od infekcije virusom influence (McCullers 2004).
Više doze
oseltamivira kod ljudi mogu biti bezbedne. Podaci iz studija sa određivanjem
maksimalnih i minimalnih doza pokazuju da se petodnevne kure od 150 mg dvaput
dnevno u lečenju i šestonedeljne kure od 75 mg dvaput dnevno u profilaksi
jednako dobro tolerišu kao i odobreni režimi doziranja (Ward 2005).
Efikasnost
protiv soja virusa gripa iz 1918. godine
Rekombinantne viruse koji su sadržali NA ili i NA i HA
soja iz 1918. godine oseltamivir je
efikasno inhibisao i u kulturi tkiva i na miševima, pokazujući da će
oseltamivir biti efikasan i protiv virusa iz 1918 ako se ponovo javi, kao i
protiv njemu sličnih virusa (Tumpey 2002).
Rezistencija
In vitro, mutacije E119V, R292K, H274Y i R152K udružene su sa rezistencijom na oseltamivir (McKimm-Breschkin 2003). Sojevi virusa koji sadrže mutaciju R292K nisu se u kulturi replicirali tako dobro kao divlji tip virusa i bili su 10 000 puta manje infektivni nego divlji tip virusa u mišjem modelu (Tai 1998). Obratno, mutacija H274Y smanjila je sposobnost replikacije u ćelijskoj kulturi za čak 3 loga (Ives 2002), zahtevala 100 puta veću dozu za inficiranje donorskih lasica i prenosila se sporije nego divlji tip (Herlocher 2004).
Pretpostavlja se da ako mutacije kompromituju životnu sposobnost
virusa, oni mogu izgubiti klinički značaj. Nedavno objavljeni slučajevi
rezistencije visokog nivoa na oseltamivir u jednom H5N1 soju bacaju izvesnu
sumnju na ovu pretpostavku (Le 2005, de Jong 2005). U tom
slučaju, lečenje preporučenom dozom oseltamivira, iako započeto jedan dan po
pojavi simptoma, nije suprimiralo replikaciju virusa i konačno je dovelo do
razvoja jednog soja rezistentnog na lek. Razlog za ovo – prekomerna replikacija
virusa ili izmenjena farmakokinetika kod teško obolelih – nije jasan.
Dok je incidencija razvoja rezistentnih sojeva sezonskih virusa
H1N1 i H3N2 niska među odraslima i adolescentima (0,3%), pedijatrijske studije
pokazale su više stope. U jednom istraživanju nađene su mutacije neuraminidaze
kod virusa kod 9/50 pacijenata (18%), od kojih je šest imalo mutaciju na
položaju 292, a dva na položaju 119 (Kiso 2004). Kako deca mogu biti izvor transmisije virusa, čak i posle 5
dana tretmana oseltamivirom, potrebno je istražiti implikacije ovih nalaza.
Unakrsna
rezistencija između virusnih mutanata rezistentnih na oseltamivir i zanamivir
uočena je in vitro. Dve od tri oseltamivirom indukovane mutacije (E119V,
H274Y i R292K) u neuraminidazi iz kliničkih izolata javljaju se na istom
aminokiselinskom ostatku kao i dve od tri mutacije (E119G/A/D, R152K i R292K)
uočene kod zanamivir-rezistentnih virusa (Tamiflu 2005).
Interakcije
sa lekovima
Informacije dobijene iz
farmakoloških i farmakokinetskih studija sugerišu da su klinički značajne
interakcije sa lekovima malo verovatne (Tamiflu 2005). Ni
oseltamivir, niti oseltamivir karboksilat nisu supstrat, niti inhibitor
izoformi citohroma P450.
Preporuke
za korišćenje
EU
Oseltamivir
(Tamiflu®) je centralno odobren u Evropskoj Uniji. Indikacije za
lečenje i doziranje odgovaraju američkom odobrenju za marketing.
SAD
U
SAD, oseltamivir je indikovan za lečenje nekomplikovanog akutnog oboljenja
usled infekcije virusom influence kod pacijenata starih godinu dana i više,
koji imaju simptome manje od dva dana. Uz to, oseltamivir je indikovan za
profilaksu influence kod pacijentata starih jednu godinu i više.
Standardna
doza za lečenje pacijenata od 13
godina i starijih je 75 mg dvaput dnevno tokom 5 dana. Pedijatrijski pacijenti,
ili odrasli koji ne mogu da progutaju kapsule, dobijaju oseltamivir u oralnoj
suspenziji, 30, 45 ili 60 mg dvaput dnevno. Preporučena doza:
|
Telesna masa |
Prepuročena doza u toku 5 dana |
|
≤ 15 kg (≤ 33 lb) |
30 mg dvaput dnevno |
|
> 15 kg do |
45 mg dvaput dnevno |
|
> 23 kg do |
60 mg dvaput dnevno |
|
> 40 kg (> 88 lb) |
75 mg dvaput dnevno |
Kapsula
od 75 mg može se upotrebiti kod dece (npr. starijih od 8 godina) koja su u stanju
da progutaju čvrste oblike lekova (npr. starija od 8 godina).
U
profilaksi je preporučena doza 75 mg
jednom dnevno tokom najmanje 7 dana. Preporučena oralna doza suspenzije
oseltamivira za pedijatrijske pacijente stare godinu dana i više posle kontakta
sa zaraženom osobom:
|
Telesna masa |
Preporučena doza u toku 7 dana |
|
≤ 15 kg (≤ 33 lb) |
30 mg |
|
> 15 kg to |
45 mg jednom dnevno |
|
> 23 kg to |
60 mg jednom dnevno |
|
> 40 kg (> 88 lb) |
75 mg jednom dnevno |
Rezime
Oseltamivir je selektivni inhibitor neuraminidaze. Lečenje se mora
započeti u prvih 48 sati od pojave simptoma, ali je najefikasnije ako se
započne što je pre moguće (<24 sata). Lek se generalno dobro podnosi.
Oseltamivir nije zamena za godišnju ranu vakcinaciju, kako
preporučuju nacionalne vlasti.
Efikasnost, optimalno doziranje i trajanje lečenja H5N1 infekcije
tek treba definisati.
Registrovano ime: Tamiflu™
Kapsule od po 75 mg (blister
pakovanje od 10).
Prašak za oralnu suspenziju, koji
se rastvara vodom (12 mg/ml; dobija se u staklenim bočicama koje sadrže 25 ml
suspenzije).
Klasa leka: inhibitor neuraminidaze.
Proizvođač: Hoffmann-La Roche.
Indikacije: starih godinu dana i više, čiji
simptomi ne traju duže od 2 dana.
Profilaksa influence kod pacijenata
starijuh od godinu dana.
Standardno doziranje u lečenju: 75 mg dvaput dnevno tokom 5 dana.
Pedijatrijski pacijenti ili
odrasli koji ne mogu da gutaju primaju oralnu suspenziju. Preporučena doza:
videti gore.
Standardno doziranje u profilaksi: 75 mg jednom dnevno tokom najmanje 7 dana nakon
kontakta sa zaraženom osobom.
Pedijatrijski pacijenti ili odrasli koji ne mogu da gutaju
primaju oralnu suspenziju. Preporučena doza: videti gore
Specijalno doziranje: pacijenti sa klirensom serumskog kreatinina između
10 i 30 ml/min leče se sa 75 mg jednom dnevno tokom 5 dana; profilaktička doza
je 75 mg svaki drugi dan ili 30 mg oralne suspenzije svaki dan. Ne postoje
preporučeni režimi doziranja za pacijente na rutinskoj hemodijalizi i
kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi u terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji.
Farmakokinetika: oseltamivir se lako apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta posle
oralne primene i u velikoj meri se konvertuje u oseltamivir karboksilat.
Oseltamivir karboksilat se eliminiše urinom sa poluživotom od 6 do 10 sati.
Kontraindikacije: oseltamivir nije indikovan u
lečenju influence kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od godinu dana.
Treba ga koristiti u trudnoći samo
ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus (kategorija C u trudnoći).
Interakcije: značajne interakcije sa lekovima
nisu verovatne.
Neželjena dejstva: najčešća neželjena dejstva su
mučnina i povraćanje koji su generalno blagi do umereni i obično se javljaju u
prva dva dana lečenja.
Komentari/Upozorenja: pacijente treba podučiti da
započnu lečenje oseltamivirom što je ranije moguće posle pojave prvih simptoma
influence. Isto tako, prevenciju treba započeti što je pre moguće nakon
izlaganja.
Prolazni
gastrointestinalni poremećaji mogu se smanjiti uzimanjem oseltamivira posle
lakog obroka.
Za
gerijatrijske pacijente nije potrebno prilagođavanje doze.
Istovremeno
davanje sa hranom nema značajnog efekta na vršnu koncentraciju plazme i AUC.
Kapsule
čuvati na 250C; dozvoljeni ekstremi su 150 do 300C.
Preporučuje
se da oralnu suspenziju pripremi farmaceut pre uručivanja pacijentu (videti
informaciju o proizvodu na Internetu).
Pripremljenu
suspenziju čuvati rashlađenu na 20 do 80C. Ne zamrzavati.
Oseltamivir
nije zamena za vakcinu protiv gripa. Pacijenti treba da nastave sa redovnim
godišnjim vakcinisanjem protiv influence u skladu sa nacionalnim smernicama za
imunizaciju.
Internet
izvori:
EU: http://influenzareport.com/link.php?id=14
SAD: http://influenzareport.com/link.php?id=1
Literatura
Zanamivir
Bernd Sebastian Kamps i Christian Hoffmann
Prevod: Dimitrije Ponomarov
(Zelene veze: Besplatni članci koji sadrže celovit tekst)
Uvod
Zanamivir je prašak za
oralnu inhalaciju koji je za lečenje trenutno odobren u 19 zemalja, a u dve za
profilaksu influence A i B. Zanamivir je kompetitivni inhibitor glikoproteina
neuraminidase, koja je bitna u infektivnom ciklusu virusa influence. Ona veoma
podseća na sijalnu kiselinu, prirodni supstrat za neuraminidazu (Varghese 1992, Varghese 1995).
Zanamivir se unosi inhalacijom, što prouzrokuje direktno
dospevanje leka u respiratorni trakt, gde je izračunato da je koncentracija
preko 1 000 puta viša od IC50 za neuraminidazu. Inhibitorni efekat
počinje posle 10 sekundi.
Kada se sumnja na sistemsku infekciju influencom – kako je nedavno
pretpostavljeno na osnovu nekih izveštaja o ptičjem H5N1 gripu među ljudima (de Jong 2005) -zanamivir
možda nije podesan lek.
Tokom poslednjih nekoliko godina desilo se nekoliko stvari koje su uticale na promenamu informacije za propisivanje zanamivira, koja sada sadrži upozorenje o bronhospazmu, dispnoji, osipu, urtikariji i reakcijama alergijskog tipa, uključujući edem lica i orofarinksa. Međutim, osim ovih retkih epizoda, lek ima dobar bezbednosni profil ako se rano uključi u terapiju (Hayden 1997).
Istovremena primena oralno inhaliranog zanamivira sa inaktiviranom trovalentnom vakcinom protiv influence izgleda da ne utiče nepovoljno na produkciju antihemaglutininskih antitela (Webster 1999); odgovor zaštitnim antitelima razvija se u roku od 12 dana (Cox 2001).
Sastav
Hemijski naziv zanamivira je 5-(acetilamino)-4-[(aminoiminometil)-amino]-2,6-anhidro-3,4,5-
trideoksi-D-glicero-D-galakto-non-2-enonska kiselina. On ima sledeću strukturnu
formulu:

Farmakokinetika
Podaci o oralno inhaliranom zanamiviru ukazuju da 10-20% aktivne supstancije dospeva u pluća. Ostatak se deponuje u orofarinksu a približno 4 do 17% udahnute doze se sistemski apsorbuje. Vršna serumska koncentracija postiže se u roku od 1 do 2 sata posle doze od 10 mg. Vezivanje za proteine plazme je ograničeno (<10%). Zanamivir se izlučuje urinom nepromenjen, a ekskrecija pojedinačne doze potpuna je u roku od 24 sata (Cass 1999b). Serumski poluživot zanamivira posle unosa oralnom inhalacijom je između 2,5 i 5,1 sata.
Ispitivanja su pokazala da se intravenski dat zanamivir distribuira u respiratornu sluznicu i da štiti od infekcije i oboljenja nakon eksperimentalne inokulacije humanim virusom influence A (Calfee 1999).
Toksičnost
Zanamivir ima dobar bezbednosni profil i ukupni rizik da se pojavi
bilo kakav nepovoljan respiratorni događaj je nizak (Loughlin 2002). Rezultati in vitro i in vivo studija na životinjama sugerišu da
zanamivir ima nisku akutnu toksičnost i da nema značajnu sistemsku toksičnost
ili nadražljivost za respiratorni trakt pri plazmatskim ekspozicijama preko 100
puta višim od očekivanih u kliničkoj primeni (Freund
1999).
Očekivano doziranje zanamivira obično nema neželjeni efekat na
funkciju pluća kod pacijenata sa respiratornim poremećajima. Međutim, kod nekih
pacijenata, posle primene zanamivira, zabeleženi su bronhospazam i pad funkcije
pluća (FEV1 ili vršni ekspirijumski protok). U većini slučajeva ovi
pacijenti imali su prateći pulmološki poremećaj, kao što su astma ili hronična
opstrukcijska bolest pluća. Zbog rizika od ozbiljnih neželjenih efekata,
zanamivir se generalno ne preporučuje u lečenju pacijenata sa pratećim
oboljenjem disajnih puteva. Zanamivir takođe treba obustaviti kod pacijenata
koji razviju bronhospazam ili koji imaju pad disajne funkcije. Ako su simptomi
ozbiljni, može biti potrebno hitno lečenje i hospitalizacija.
Alergijske reakcije, uključujući edem orofarinksa i ozbiljne osipe
kože, mogu se retko javiti tokom lečenja zanamivirom. U takvim slučajevima
treba obustaviti lek i otpočeti odgovarajuće lečenje.
Učestalost drugih neželjenih dejstava, prema izveštajima, skoro je
identična i u lečenim i u placebo grupama: proliv, mučnina, vrtoglavica,
glavobolja, ređe su se sa podjednakom učestalošću javljale nelagodnost, bol u
trbuhu i urtikarija što se moglo pripisati inhalaciji laktoze kao vehikuluma.
Najčešći laboratorijski poremećaji u studijama lečenja u fazi 3 bili su
povišeni enzimi jetre i CPK, limfopenija i neutropenija. Oni su prijavljeni u
sličnom postotku i kod osoba sa akutnim oboljenjem nalik na influencu koje su primale
zanamivir i laktozni vehikul kao placebo (Relenza 2003).
Međutim, kod dece uzrasta 5 do 12 godina, nazalni znaci i simptomi
(zanamivir 20%, placebo 9%), kašalj (zanamivir 16%, placebo 8%) i neprijatnost
i bol u grlu/tonzilama (zanamivir 11%, placebo 6%) prijavljivani su mnogo češće
za zanamivir nego za placebo. U subpopulaciji sa hroničnim respiratornim
oboljenjima, zbivanja u donjim disajnim putevima (opisana kao astma, kašalj ili
virusna respiratorna infekcija koja je mogla da uključuje i simptome slične
influenci) prijavilo je 7 od 7 pacijenata iz grupe koja je primala zanamivir i
5 od 12 iz grupe koja je primala placebo.
U periodu posle odobrenja primene zanamivira identifikovana su sledeća neželjena dejstva, ali nije moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročnu vezu sa izlaganjem zanamiviru (Relenza 2003):
Zanamivir nije ispitivan kod trudnica. U ispitivanjima na
životinjama, nije dokazano da zanamivir izaziva defekte ploda ili druge
probleme.
Kod pacova se zanamivir izlučuje mlekom, ali nije ispitivan kod
dojilja, pa nema informacija o mogućem izlučivanju zanamivira u ljudskom mleku.
Efikasnost
Inhalirani zanamivir smanjuje medijanu vremena potrebnog za
olakšanje glavnih simptoma influence za 2.5 dana ako se uzme u prvih 48 sati od
pojave simptoma. Ta prednost izgleda da je posebno naglašena kod teško obolelih
i kod osoba ≥50 godina života sa propratnim oboljenjima
ili kod osoba za koje se smatra da su
pod povišenim rizikom. Pacijenti sa nižom temepraturom ili manje teškim
simptomima izgleda da imaju manje koristi od lečenja zanamivirom.
Kada
se primenjuje u profilaksi, zanamivir značajno redukuje broj porodica sa novim
slučajevima influence u poređenju sa placebom i prevenira nove slučajeve
influence u ustanovama za produženu negu.
Lečenje
Prvo kliničko iskustvo sa zanamivirom odnosilo se na pacijente iz
različitih randomizovanih dvostruko slepih studija u 38 centara u Severnoj
Americi i 32 centra u Evropi tokom 1994-1995. godine. Ove studije pokazale su skraćenje za jedan dan u
vremenu potrebnom za olakšavanje simptoma kod lečenih bolesnika (4 prema 5
dana) (Hayden 1997). Još veća
korist od lečenja (3 dana) zapažena je kod pacijenata koji su u početku imali
teške simptome (Monto 1999).
Skraćenje tegoba za tri dana uočeno je i kod pacijenata starijih od 50 godina,
u poređenju sa skraćenjem od 1 dana kod pacijenata mlađih od 50 godina. Kod
pacijenata “visokog rizika” bio je dobitak u lečenju od 2.5 dana (Monto 1999). Uz to,
dokazano je da je zanamivir efikasan kod pacijenata sa rizikom od razvoja
komplikacija vezanih za influence, kao što su oni stari 65 i više godina i oni
koji imaju i prateće hronično oboljenje kao što je astma, hronična
opstrukcijska bolest pluća, kardiovaskulna oboljenja, dijabetes i smanjen
imunitet (Lalezari 2001).
Infekcije virusom influence mogu dovesti do komplikacija na
respiratornom traktu koje prouzrokuju antibiotsko lečenje. Meta-analiza 7
kliničkih ispitivanja pokazala je da je 17% primalaca placeba razvilo neki
respiratorni poremećaj koji je doveo do primene antibiotika, uglavnom zbog
akutnog bronhitisa ili akutnog sinusitisa, dok je među pacijentima lečenim
zanamivirom incidencija respiratornih zbivanja koja su zahtevala primenu
antibiotika bila 11% (Kaiser 2000b). Međutim,
ovi nalazi nisu ostali neosporeni. U uslovima vođenja zdravstvenog zbrinjavanja
velikig broja pacijenata (>2 300 lečenih pacijenata), nađeni su
slični obrasci komplikacija influence i kod pacijenata lečenih zanamivirom i
kod onih koji nisu lečeni (Cole 2002).
Profilaksa
Nizom randomizovanih studija dokazana je efikasnost zanamivira u
prevenciji influence. U jednoj studiji sa zdravim odraslim ispitanicima davano
je 10 mg leka jednom dnevno ili placebo putem oralne inhalacije na početku
izbijanja influence. Profilaksa je trajala 4 sedmice. Zanamivir je bio efikasan
67% u prevenciji klinički manifestne influence (6% [34/554]
klinički manifestnih sličajeva influence u placebo grupi prema 2% [11/553] u
grupi koja je primala zanamivir) i 84% u prevenciji oboljenja sa febrilnošću (Monto 1999b).
Druga
klinička studija obuhvatila je porodice sa dva do pet članova i najmanje jednim
detetom koje je bilo staro 5 i više godina. Čim bi se oboljenje slično
influenci razvilo kod jednog člana porodice, svim članovima se uključivao ili
zanamivir (10 mg inhalirano dnevno tokom 10 dana) ili placebo. Među porodicama
koje su primale zanamivir, 4% je imalo bar jedan nov slučaj influence, u
poređenju sa 19% u grupi koja je primala placebo. Medijana trajanja simptoma
bila je 2,5 dana kraća u grupi koja je primala zanamivir nego u placebo grupi
(5,0 prema 7,5 dana) (Hayden 2000). Slična
redukcija rizika dokazana je u jednoj studiji gde je zanamivir uključivan posle
bliskog kontakta sa indeksnim slučajem oboljenja sličnog influenci (Kaiser 2000).
U jednoj studiji sa inhaliranim zanamivirom u prevenciji influence
u porodicama, 4% domaćinstava koja su primala zanamivir u odnosu na 19% placebo
domaćinstava imalo je bar jedan kontakt koji je razvio simptomatsku,
laboratorijski potvrđenu influence (81% zaštitne efikasnosti). Zaštitna
efikasnost bila je slično visoka i za pojedince (82%) i protiv oba tipa
influence, A i B (78%, odnosno 85%, za domaćinstva) (Monto 2002).
Deca
U jednoj studiji sa decom uzrasta 5 do 12 godina, zanamivir je
smanjio medijanu vremena do olakšanja simptoma za 1.25 dana u poređenju sa
placebom. Pacijenti lečeni zanamivirom vratili su se normalnim aktivnostima
značajno brže i uzimali su značajno manje simptomatskih lekova od pacijenata
koji su primali placebo (Hedrick
2000).
Zanamivir
je stoga bezbedan kod dece – ako mogu da ga uzimaju. Deca, naročito ona ispod 8
godina starosti, obično nisu u stanju da pravilno koriste sistem za inhalaciju
zanamivira (ne stavaraju merljiv inspirijumski protok kroz diskhaler ili imaju
vršne inspirijumske protoke ispod 60 l/min, što se smatra optimalnim za
uređaj). Pošto je nepostojanje merljivog protoka povezano sa neadekvatnim ili
prosto nemerljivim serumskim koncentracijama, onaj ko propisuje zanamivir treba
pažljivo da proceni sposobnost malog deteta da koristi inhalator. Kada se
zanamivir propisuje deci, treba ga primenjivati samo pod nadzorom odraslih i
obratiti pažnju na pravilnu upotrebu inhalatora (Relenza
2003).
Posebne
situacije
Posebne okolnosti u kojima je primenjivan zanamivir su akutna
limfoblastna leukemija (Maeda 2002) i transplantacija alogene stem-ćelije (Johny 2002). Druga studija nije utvrdila nikakvu toksičnost koja bi se mogla
pripisati zanamiviru i ustanovila je brzo razrešenje simptoma influence. Kod
ovih pacijenata nije bilo smrtnosti usled influence.
Sojevi
ptičjeg gripa
U jednom istraživanju izvedenom na miševima 2000. godine, dokazano
je da je zanamivir efikasan u lečenju virusa ptičjeg gripa H9N1, H6N1 i H5N1
koji se mogu prenositi na sisare (Leneva 2001).
Rezistencija
Rezistencija se retko razvija. Do danas nije
izolovan nijedan virus rezistentan na zanamivir iz imunokompetentnih osoba
posle lečenja. Osim toga, svi do danas in vitro selektovani sojevi rezistentni
na zanamivir imaju smanjenu vijabilnost. Poznate mutacije vezane za
rezistenciju specifične su kako za podtip virusa influence, tako i za lek (McKimm-Breschkin
2003).
Postoje dokazi za različite obrasce
osetljivosti i unakrsne rezistencije između inhibitora neuraminidaze (Mishin 2005, Yen 2005), ali u kliničkoj
praksi nijedna studija do sada nije procenjivala rizik pojave unakrsne
rezistencije.
Interakcije
sa lekovima
Zanamivir se primenjuje putem inhalacije a
niski nivo apsorpcije leka dovodi do
niskih serumskih koncentracija i skromne sistemske izloženosti
zanamiviru posle inhalacije. Ne metaboliše se, a potencijal za klinički
relevantne interakcije sa drugim lekovima je nizak (Cass 1999b). Zanamivir nije
supstrat, niti utiče na izoenzime citohroma P450 (CYP) – CYP1A1/2, 2A6, 2C9, 2C18, 2D6, 2E1 i 3A4 –
u mikrosomima ljudske jetre (Relenza
2003). Nema teorijske
osnove za očekivanje metaboličkih interakcija između zanamivira i drugih
istovremeno uključenih supstancija (Daniel
1999).
Preporuke
za primenu
Zanamivir (Relenza®)
se unosi inhalacijom zbog svoje niske oralne bioraspoloživosti. Svaki (Relenza®)
Rotadisk sadrži 4 blistera od dvostruke folije a svaki sadrži 5 mg zanamivira
(plus 20 mg laktoze koja sadrži proteine mleka). Sadržaj blistera se udiše
pomoću plastičnog uređaja nazvanog „Diskhaler“. U njemu blister biva probijen i
zanamivir se raspršuje u struji vazduha kada pacijent udahne kroz usnik.
Količina leka dopremljenog u respiratorne puteve zavisi od faktora vezanih za
pacijenta, kao što je npr. inspirijumski protok.
Pacijente treba poučiti primeni
sistema za uzimanje leka a instrukcija treba da uključuje i demonstraciju – što
može biti teško u svakodnevnoj medicinskoj praksi. Kada se propisuje deci,
zanamivir treba da se koristi pod nadzorom i instrukcijom odraslih.
Postojala je sumnja u sposobnost
starijih osoba da koriste uređaj za inhalaciju zanamivira. Studija sa 73
pacijenta (dobi 71 do 99 godina) iz odeljenja za akutnu negu starih u jednoj
velikoj opštoj bolnici ustanovila je da većina starih nije mogla da koristi
inhalator i da je malo verovatno da će terapija influence zanamivirom kod
starih biti delotvorna (Diggory 2001).
Doziranje
Preporučena doza zanamivira u
lečenju influence kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika starosti 7 godina i
više je 10 mg dvaput dnevno (tj. dvaput dnevno dve uzastopne inhalacije po
jednog blistera od 5 mg) tokom 5 dana.
Prvog dana lečenja treba uzeti
dve doze sa najmanjim razmakom od 2 sata. Sledećih dana doze treba uzimati na
svakih 12 sati.
Za pacijente sa bubrežnim
poremećajima nije potrebno prilagođavati dozu (Cass 1999a).
Pacijenti sa narušenom funkcijom pluća treba uvek
da imaju na raspolaganju bronhodilatator koji brzo deluje i treba da prekinu
uzimanje zanamivira ako se jave tegobe sa disanjem.
Rezime
Zaštićeni naziv: Relenza®
Klasa leka: Inhibitor neuraminidase.
Proizvođač: GlaxoSmithKline.
Indikacije: Zanamivir je indikovan u lečenju
nekomplikovanog akutnog oboljenja izazvanog virusima influence A i B kod
odraslih i pedijatrijskih pacijenata (EU:12 godina i stariji; SAD: 7 godina i
stariji) koji imaju simptome ne duže od dva dana.
Standardna
doza za lečenje: 10 mg
dvaput dnevno (tj. dvaput dnevno po 2 uzastopne inhalacije jednog blistera od 5
mg) tokom 5 dana.
Standardna
doza za profilaksu: u većini zemalja zanamivir nije
odobren za profilaksu.
Farmakokinetika: 10 do
20% aktivne supstancije dospeva u pluća, ostatak se deponuje u orofarinksu.
Sistemski se apsorbuje 4-17% udahnute doze. Vršne koncentracije u serumu
dostižu se za 1 do 2 sata. Vezivanje za proteine plazme je ograničeno (<10%). Izlučivanje
neizmenjenog leka vrši se putem bubrega. Serumski poluživot posle unosa oralnom
inhalacijom je 2,5 do 5,1 sata.
Upozorenje: Ne preporučuje se za lečenje pacijenata sa
pratećim oboljenjem disajnih puteva (kao što je astma ili hronična
opstrukcijska bolest pluća).
Interakcije: Na osnovu in vitro ispitivanja ne predviđaju se
značajne farmakokinetske interakcije sa drugim lekovima.
Neželjena
dejstva: Ima dobar bezbednosni profil i ukupni rizik za bilo kakvo
respiratorno zbivanje je nizak.
Informacije
za pacijente: Nije dokazano da primena zanamivira u lečenju
influence smanjuje rizik transmisije na druge osobe.
Postoji rizik bronhospazma, posebno u uslovima postojećeg
oboljenja disajnih puteva, i pacijenti treba da obustave primenu zanamivira i
kontaktiraju svog lekara ako dođe do pogoršanja respiratornih simptoma tokom
lečenja (kao npr. sviranje u grudima, nedostatak vazduha ili drugi simptomi
bronhospazma). Pacijenti sa astmom ili hroničnom opstrukcijskom bolešću pluća
treba da budu svesni rizika i da imaju pri ruci bronhodilatator koji brzo
deluje.
Oni koji uzimaju inhalacijske bronhodilatatore u isto
vreme kad i zanamivir treba posavetovati da pre primene zanamivira uzmu
bronhodilatator.
Držati na 25oC; dozvoljena odstupanja između
15o i 30oC.
Internet izvori:
SAD: http://influenzareport.com/link.php?id=5
Literatura
Rimantadin
Bernd Sebastian Kamps i Christian Hoffmann
Prevod: Dimitrije
Ponomarov
(Zelene
veze: Besplatni članci koji sadrže celovit tekst)
Uvod
Rimantadin je inhibitor M2 jonskog
kanala koji specifično inhibiše replikaciju influenca A virusa ometanjem
procesa uklanjanja omotača virusa. M2 inhibitori blokiraju jonski kanal koji
formira M2 protein, a pruža s jedne na drugu stranu virusne membrane (Hay 1985, Sugrue 1991). Virus influence ulazi u domaćinovu ćeliju endocitozom
posredovanom receptorima. Posle toga je potrebna acidifikacija enocitoznih
vezikula da bi se M1 protein razdvojio od ribonukleoproteinskih kompleksa. Tek
onda se partikule ribonukleoproteina importuju u jedro kroz pore jedra. Joni
vodonika neophodni za acidifikaciju prolaze kroz M2 kanal. Rimantadin blokira
taj kanal (Bui 1996).
Lek je efikasan protiv svih
podtipova influence A koji su ranije izazvali oboljenje kod ljudi (H1N1, H2N2 i
H3N2), ali ne i protiv virusa influence B, jer je M2 protein jedinstven za
viruse influence A. Rimantadin nije aktivan protiv H5N1 sojeva ptičjeg podtipa
koji su nedavno izazvali oboljenje kod ljudi (Li 2004).
I u prevenciji, i u lečenju influence A, efikasnost rimantadina se
može uporediti sa amantadinom, ali je potencijal za izazivanje neželjenih
dejstava niži (Stephenson 2001, Jefferson 2004).
Izgleda da rimantadin ne utiče na stvaranje neutrališućih antitela
na sojeve virusa influence. Međutim, u jednoj studiji je ustanovljeno značajno
sniženo prisustvo IgA u sekretu nosa (Clover 1991).
Jedna nedavno objavljena studija otkrila je alarmantni porast
incidencije amantadin-rezistentnih i rimantadin-rezistentnih H3N2 influenca A
virusa tokom poslednje decenije. U nedavno objavljenom istraživanju, kojim se
procenjivalo preko 7 000 virusa influence A dobijenih širom sveta od 1994. do
2005. godine, rezistencija na amantadin i rimantadin povećala se sa 0,4 na
12,3% (Bright 2005). Virusi prikupljeni tokom 2004. godine u Južnoj Koreji, Tajvanu,
Hong Kongu i Kini pokazuju učestalost rezistencije na lekove od 15, 23, 70,
odnosno 74%. Neki autori predložili su da se zabrani korišćenje amantadina i
rimantadina (Jefferson 2006). Nedavno je 109 od 120 (91%) H3N2 virusa influence A izolovanih
od pacijenata u SAD sadržalo izmenu aminokiseline na položaju 31 M2 proteina,
što odgovara rezistenciji na amantadin i rimantadin. Na osnovu ovih rezultata
je Centar za kontrolu bolesti preporučio da se ni amantadin, ni rimantadin ne
koriste u lečenju ili profilaksi influence A u SAD do kraja sezone gripa
2005-2006. (CDC 2006).
U većini zemalja rimantadin se ne može dobiti.
Struktura
Hemijski, rimantadin hidrohlorid je alfa-metiltriciklo-[3.3.1.1/3.7]dekan-1-metanamin
hidrohlorid, sa molekulskom masom od 215,77 i sledećom strukturnom formulom:

Farmakokinetika
Kod
zdravih odraslih vršne koncentracije u plazmi postižu se 6 sati nakon oralnog
unosa. Eliminacijski poluživot pojedinačne doze je oko 30 sati i kod odraslih (Hayden 1985), i
kod dece (Anderson 1987). Nakon
oralnog unosa rimantadin se u najvećoj meri metaboliše u jetri i manje od 25%
doze izluči se mokraćom neizmenjeno. Kod starijih osoba eliminacija je
usporena, sa prosečnim vrednostima AUC i vršnim koncentracijama 20 do 30% većim
nego kod zdravih odraslih osoba.
Kod hronične bolesti jetre farmakokinetika rimantadina se ne menja
značajno (Wills 1987); međutim, kod bolesnika sa teškom insuficijencijom jetre AUC i
poluvreme eliminacije su povećani.
Bubrežna insuficijencija povećava koncentracije metabolita
rimantadina u plazmi. Hemodijaliza ne uklanja rimantadin. Zato treba smanjiti
dozu rimantadina kod bolesnika sa terminalnom bubrežnom bolešću. Dodatne doze
na dan dijalize nisu potrebne (Capparelli 1988).
Toksičnost
Gastrointestinalni simptomi su najčešće neželjeno dejstvo udruženo
sa rimantadinom. Druga neželjena dejstva zapažena tokom kliničkih ispitivanja
(sva sa učestalošću <3%) jesu mučnina, povraćanje, anoreksija, suvoća usta,
kao i simptomi od strane CNS-a (nesanica, vrtoglavica, nervoza). Međutim, jedno
istraživanje o bezbednosti i efikasnosti profilaktičke dugotrajne primene u
domovima za negu nije pokazalo statistički značajne razlike u učestalosti
simptoma od strane gastrointestinalnog trakta ili centralnog nervnog sistema
između grupe lečenih i onih koji su primali placebo (Monto
1995).
Manje
česta neželjena dejstva (0,3 do 1%) bili su proliv, dispepsija, poremećaj
koncentracije, ataksija, somnolencija, agitiranost, depresija, osip, zujanje u
ušima i dispnoja.
Retko
se mogu razviti konvulzije kod pacijenata sa anamnezom o ranijim konvulzijama,
a koji ne primaju antikonvulzivne lekove. U takvim slučajevima rimantadin treba
obustaviti.
Generalno,
simptomi se brzo povlače po prekidu lečenja.
Bezbednost
i farmakokinetika rimantadina kod insuficijencije bubrega i jetre određivane su
samo posle primene pojedinačne doze, a zbog potencijala za akumulaciju
rimantadina i njegovih metabolita u plazmi treba ispoljiti opreznost kod
lečenja takvih pacijenata.
Kod
trudnica nisu sprovođene dobro kontrolisane studije radi procene bezbednosti
rimantadina. Stoga preporučujemo da se rimantadin ne propisuje trudnicama. Isto
tako, rimantadin ne treba ordinirati dojiljama zbog neželjenih dejstava
zapaženih kod potomstva pacova tretiranih rimantadinom tokom perioda dojenja.
Komparativne
studije ukazuju da se rimantadin bolje toleriše nego amantadin u ekvivalentnim
dozama (Jefferson
2004). U direktnom poređenju profilaktičke primene
amantadina i rimantadina zbog neželjenih dejstava od strane centralnog nervnog
sistema iz studije se povuklo više pacijenata koji su dobijali amantadin (13%)
nego onih koji su dobijali rimantadin (6%) (Dolin 1982).
Efikasnosnost
Rimantadin nije delotvoran protiv sojeva podtipa ptičjeg gripa
H5N1 koji su nedavno izazvali oboljenje kod ljudi (Li 2004). On može biti efikasan u prevenciji i lečenju infekcije virusom
influence A kod „klasičnih“ humanih sojeva (H1N1, H2N2 i H3N2), Efikasnost
rimantadina može se uporediti sa amantadinom. U jednom Kohranovom pregledu tri
studije kontrolisane placebom o profilaktičkom efektu rimantadina utvrđeno je
da je rimantadin imao samo umeren efekat
na slučajeve influence i bolesti slične influenci (Jefferson 2006). U lečenju je rimantadin značajno skraćivao trajanje
febrilnosti, ali nije imao, ili je u najboljem slučaju imao umereno dejstvo na
oslobađanje virusa influence A iz nosa. Niska efikasnost rimantadina, uz
relativno visoku stopu neželjenih dejstava, navela je autore da zaključe da
upotrebu oba leka koja blokiraju M2 jonski kanal, rimantadina i amantadina, treba
zabraniti kod sezonske i pandemijske influence (Jefferson
2006) (takođe videti preporuku CDC u Uvodu).
Lečenje
U ranim istraživanjima koja su obuhvatala pacijente sa
nekomplikovanom infekcijom H3N2 podtipom virusa influence A, lečenje
rimantadinom (200 mg/dan tokom 5 dana) bilo je udruženo sa značajnim smanjenjem
titra virusa u sekretu nosa, maksimalne temperature, vremena do normalizacije
temperature (prosečno, 37 sati kraće) i sistemskih simptoma u poređenju sa
placebom (Hayden 1986). Izgleda da je rimantadin relativno bezbedan čak i kod
vakcinisanih starih osoba koje žive u domovima za negu (Monto
1995). U ovoj populaciji
preporučuje se redukcija doze na 100 mg/dan. Kod eksperimentalno inficiranih
odraslih rimantadin nije imao efekta na prohodnost nosa, mukocilijarni klirens,
nazalne znake, niti na simptome i znake otoloških komplikacija (Doyle 1998).
Profilaksa
Izveštaji o efikasnosti iz studija profilakse značajno se
razlikuju. U jednoj reviji kliničkih studija nađeno je da je rimantadin imao
efikasnost 64% u prevenciji, a značajno je skraćivao i trajanje febrilnosti za
1,27 dana (Demicheli 2000). Rimantadin može biti efikasan i kod dece (Clover 1986, Crawford 1988).
Rezistencija
Tačkaste mutacije M gena koje dovode do izmene aminokiselina u M2
proteinu mogu izazvati rezistenciju visokog stepena na rimantadin. Mutanti su
jednako virulentni i pokazalo se da se jednako prenose kao divlji tip virusa i
izazivaju tipičan grip. Takvi sojevi se mogu razviti kod trećine lečenih
pacijenata, mada kod imunokompromitovanih procenat može biti i veći (Englund 1998). Virus
influence A (H3N2) rezistentan na lek može se naći kod rimantadinom lečene dece
i odraslih već nakon 2 dana od početka lečenja (Hayden
1991).
Prenosivost je jedan važan aspekt kada se primenjuje rimantadin.
Jedna rana studija dokazala je neuspeh u prevenciji infekcije influencom usled očigledne
transmisije virusnih sojeva rezistentnih na lekove. Studija je zaključila da je
rimantadin neefikasan u zaštiti članova domaćinstva od infekcije virusom
influence A (Hayden 1989).
Podtip H5N1 virusa ptičjeg gripa, koji je bio udružen sa
oboljenjem ljudi u Istočnoj Aziji krajem 2003. i početkom 2004. godine,
rezistentan je na rimantadin (asparaginski ostatak na položaju 31 M2 proteina) (Li 2004).
U poslednjoj deceniji rezistencija na amantadin i rimantadin se
povećala od 04 na 12,3% (Bright 2005).
Interakcije sa lekovima
Između rimantadina i drugih lekova nisu otkrivene klinički
značajne interakcije. Izgleda da cimetidin smanjuje klirens rimantadina za 18%
(Holazo 1989).
Acetaminofen snižava vršnu koncentraciju i vrednost AUC rimantadina za 11%.
Aspirin smanjuje vršnu koncentraciju u plazmi i AUC rimantadina za približno
10%.
Preporuke za primenu
U EU su medicinski produkti koji sadrže rimantadin odobreni na
nacionalnom nivou (za dodatnu informaciju proveriti uputstvo za propisivanje
leka).
U SAD je rimantadin registrovan za profilaksu kod odraslih i dece.
U lečenju je rimantadin registrovan samo za odrasle. Rimantadin (Flumadine®) postoji u obliku filmom prevučenih tableta od 100 mg i u obliku
sirupa za oralnu primenu.
Odrasli
U SAD je preporučena doza i za profilaksu, i za lečenje
100 mg dvaput dnevno.
Smanjenje
doze na 100 mg dnevno preporučuje se kod pacijenata sa:
Pacijenti sa bilo kojim stepenom bubrežne insuficijencije
treba da se pomno nadziru, sa prilagođavanjem doze ukoliko je to neophodno.
Za
lečenje, rimantadin treba uključiti u prvih 48 sati od pojave simptoma
infekcije influencom A. Terapiju treba nastaviti približno sedam dana od pojave simptoma.
Deca
U SAD je
rimantadin registrovan samo za profilaktičku primenu. Deca mlađa od 10 godina
treba da primaju 5 mg/kg, ali ne preko 150 mg, Deca od 10 godina i starija
primaju dozu za odrasle.
Upozorenje
Kod paciejanta sa epilepsijom sa oprezom treba
pretpisivati rimantadin.
Rezime
Registrovani naziv: Flumadine®
Klasa leka: inhibitor M2
Indikacije: profilaksa (odrasli i deca) i lečenje (samo odrasli)
infekcije izazvane virusom influence A. Lečenje se mora započeti u prvih 48
sati od pojave simptoma.
Standardno doziranje za lečenje: 100 mg dnevno.
Kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre, bubrežnom insuficijencijom (CrCl≤10 ml/min) i kod starih pacijenata domova za negu preporučuje se smanjenje doze na 100 mg dnevno. Deca mlađa od 10 godina treba da primaju 5 mg/kg, ali ne više od 150 mg. Deca od 10 godina i starija primaju dozu kao odrasli.
Standardno doziranje za profilaksu: 100 mg.
Kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre, bubrežnom insuficijencijom (CrCl≤10 ml/min) i kod starih pacijenata domova za negu preporučuje se smanjenje doze na 100 mg dnevno. Deca mlađa od 10 godina treba da primaju 5 mg/kg, ali ne više od 150 mg. Deca od 10 godina i starija primaju dozu kao odrasli.
Farmakokinetika: vršna koncentracija u plazmi dostiže se 6 sati posle oralnog unosa. Poluživot eliminacije je 30 sati. Produžena je eliminacija kod starih. U jetri se vrši ekstenzivno metabolisanje – manje od 25% se izlučuje nepromenjeno, urinom. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre i bubrega povećana je koncentracija u plazmi.
Interakcije: nema značajnih interakcija.
Neželjena dejstva:
gastrointestinalni simptomi.
Literatura
Amantadin
Bernd Sebastian Kamps i Christian Hoffmann
Prevod: Dimitrije
Ponomarov
(Zelene veze: Besplatni članci koji sadrže celovit
tekst)
Amantadin sprečava replikaciju
virusa influence A ometajući oslobađanje virusa od njegovog omotača u ćeliji.
Kao i rimantadin, ovo je M2 inhibitor koji blokira jonski kanal koji formira M2
protein premošćavajući membranu virusa (Hay 1985, Sugrue 1991). Virus influence ulazi u domaćinovu ćeliju pomoću endocitoze
posredovane receptorom. Posle toga, neophodna je acidifikacija endocitoznih
vezikula da bi se M1 protein odvojio iz ribonukleoproteinskih kompleksâ. Tek tada čestice ribonukleoproteina ulaze u jedro kroz njegove
pore. Joni vodonika neophodni za acidifikaciju prolaze kroz M2 kanal. Amantadin
blokira ovaj kanal (Bui 1996).
Amantadin je efikasan protiv svih podtipova influence A koji su
ranije izazvali oboljenje kod ljudi (H1N1, H2N2 i H3N2), ali ne i protiv virusa
influence B, jer je protein M2 jedinstven za viruse influence A. Kako u
prevenciji tako i u lečenju influence A, amantadin ima sličnu efikasnost kao i
rimantadin (Stephenson 2001, Jefferson 2004). Komparativne studije pokazuju da su neželjeni efekti bili
značajno češći kod amantadina nego kod rimantadina (Jefferson 2004). Amantadin ne deluje protiv sojeva podtipa H5N1 ptičjeg gripa
koji su nedavno izazvali oboljenje kod ljudi (Li
2004). Pored influence, amantadin može biti indikovan i
u lečenju Parkinsonove bolesti i kod ekstrapiramidnih reakcija izazvanih
lekovima. Osim toga, može biti delotvoran i kao dodatak kombinovanoj terapiji
zasnovanoj na interferonu kod bolesnika sa hepatitisom C kod kojih prethodna
terapija nije imala efekta (Lim 2005).
Kada
se uporedi sa dnevnim troškom od 5 € za rimantadin i 7 € za oseltamivir,
amantadin je daleko najjeftiniji lek za influencu A, cena po danu je od 0,50 € u nekim evropskim zemljama.
Primena
amantadina je udružena sa brzom pojavom varijanti rezistentnih na lek.
Rezistentni izolati inluence A su genetski stabilni i potpuno prenosivi, a
patogeni potencijal se može uporediti sa onim kod izolata divljeg tipa virusa.
Kod imunokompromitovnih bolesnika rezistentni virus može da se oslobađa tokom
dužih perioda (Boivin 2002). Prema
studiji koja je procenjivala preko 7 000 uzoraka virusa influence A dobijenih
od 1994. do 2005. godine, rezistencija na amantadin i rimantadin porasla je u
svetu od 0,4 na 12,3% (Bright 2005). Uzorci virusa prikupljeni 2004. godine u Južnoj Koreji,
Tajvanu, Hong Kongu i Kini pokazali su učestalost rezistencije na lek od 15,
odnosno 23, 70 i 74%. Neki autori su predložili da se primena amantadina i
rimantadina prosto ne dopusti (Jefferson 2006). Nedavno, 109 od 120 (91%) virusa influence A H3N2 izolovanih od
bolesnika u SAD imalo je zamenu aminokiseline na položaju 31 u M2 proteinu, što
dovodi do rezistencije na amantadin i rimantadin. Na osnovu ovih rezultata
Centar za kontrolu bolesti preporučio je da se ni amantadin. ni rimantadin ne
koriste u lečenju ili profilaksi influence A u SAD do kraja sezone gripa 2005-2006.
(CDC 2006).
Farmakokinetika
Amantadin se dobro apsorbuje
oralno i maksimalne koncentracije leka (Cmax) direktno su srazmerne dozi, kod
doza do 200 mg/dan. Doze preko 200 mg/dan mogu da izazovu nesrazmerno povećanje
Cmax. Kod zdravih dobrovoljaca, vršna koncentracija postizala se posle 3 sata,
a poluživot je bio 17 sati (interval: 10 do 25 sati). Amantadin se primarno
izlučuje nepromenjen u urinu, glomerulskom filtracijom i tubulskom sekrecijom.
Kod osoba starijih od 60 godina
klirens amantadina iz plazme je snižen, a poluživot u plazmi i koncentracija u
plazmi su povišeni. Klirens je takođe smanjen kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom: poluživot eliminacije raste dvostruko do trostruko, pa i
više, kada je klirens kreatinina manji od 40 ml/min i u proseku iznosi osam
dana kod bolesnika na hroničnoj hemodijalizi.
Pošto brzina izlučivanja
amantadina brzo raste kada je urin kiseo, primena lekova koji zakiseljavaju
mokraću može ubrzati eliminaciju leka iz tela.
Toksičnost
Gastrointestinalni simptomi –
posebno mučnina, ali i povraćanje, dijareja, konstipacija i gubitak apetita –
predstavljaju glavna neželjena dejstva. Uz to, amantadin ima širok spektar
toksičnosti što se delom može pripisati antiholinergičkim efektima leka, a neki
reverzibilni efekti na CNS mogu se javiti tokom petodnevnog tretmana kod značajnog
broja bolesnika (van
Voris 1981). Pošto je pojava neželjenih
dejstava zavisna od doze, oni su posebno učestali kod starijih i onih sa
poremećenom bubrežnom funkcijom. Neželjeni efekti počinju u prva dva dana od
početka primene leka, a obično brzo nestaju po prestanku lečenja.
Toksičnost za CNS ispoljava se kao vrtoglavica, nervoza i
nesanica. U istraživanju kod četvoronedeljne profilakse, ovi simptomi su se
javili kod čak 33% mladih ispitanika (Bryson 1980). Uočena je i smanjena sposobnost zadržavanja pažnje kod zadataka
koji su zahtevali produženu pažnju. Druga neželjena dejstva na CNS obuhvataju
agitaciju, otežanu koncentraciju, nesanicu i snižen prag za konvulzije. U
direktnom poređenju profilaktičke primene amantadina i rimantadina, više
pacijenata koji su primali amantadin (13% u odnosu na 6% onih koji su primali
rimantadin) povuklo se iz studije zbog neželjenih dejstava na CNS (Dolin 1982).
Ređe (učestalost 1-5%) prijavljivana neželjena dejstva su
depresija, anksioznost i razdražljivost, halucinacije, zbunjenost, anoreksija,
suvoća usta, konstipacija, ataksija, livedo reticularis, periferni edemi,
ortostatska hipotenzija, glavobolja, somnolencija, poremećaji sanjanja,
agitiranost, suvoća nosa, proliv i zamor (Symmetrel 2003).
Prijavljeni su smrtni slučajevi kod predoziranja amantadina.
Najniža prijavljena akutna letalna doza bila je 1 gram. U prošlosti su neki
pacijenti pokušali samoubistvo predoziranjem amantadina. Kao rezultat toga
preporučeno je da se propisuje minimalna količina leka (Symmetrel
2003).
Akutna toksičnost može se pripisati antiholinergičkim dejstvima
amantadina. Prekomerna doza je prouzrokovala toksičnost za srce, disanje,
bubrege i centralni nervni sistem. Ne postoji specifični antidot. Za više
podataka pogledati informaciju za propisivanje (Symmetrel 2003).
Efikasnost
U Cochraneovoj reviji 15 kliničkih
ispitivanja sa placebo kontrolom profilaktičkog dejstva amantadina, amantadin
je prevenirao 61% slučaj influence i 25% slučajeva oboljenja sličnog influenci,
ali nije imao dejstva na asimptomne slučajeve (Jefferson 2006). U lečenju je značajno skratio trajanje febrilnosti (za 0,99
dana), ali nije imao efekta na oslobađanje virusa influence A iz nosa. Niska
efikasnost amantadina, uz relativno visoku stopu neželjenih dejstava, navela je
autore na zaključak da primenu amantadina treba obeshrabriti kod sezonske i
pandemijske influence (Jefferson 2006) (videti i preporuku CDC u Uvodu).
Rezistencija
Tačkaste mutacije M gena dovode do zamena aminokiselina u
transmembranskom regionu M2 proteina i mogu dovesti do visoke rezistencije na
amantadin. Poznato je da su involvirane aminokiseline na pet pozicija: 26, 27,
30, 31 i 34 (Holsinger 1994). Primena amantadina u lečenju bila je udružena sa brzom pojavom
rezistentnih virusa sposobnih za transmisiju, što je kompromitovalo njegov
potencijal u profilaksi, kao i efikasnost u lečenju (Fleming 2003). Mutanti su jednako virulentni i prenosivi kao i virus divljeg
tipa. Na ptičjem modelu oni su bili i genetski stabilni, ne vraćajući se u
divlji tip posle nekoliko pasaža na pticama (Bean
1989). Ovi rezultati upućuju da rezistentni mutanti mogu
imati potencijal da ugroze efikasnu primenu amantadina u kontroli epidemijske
influence.
Interakcije sa lekovima
Amantadin doprinosi sedirajućem dejstvu alkohola i sedativa kao
što su benzodijazepini, triciklični antidepresivi, diciklomin, neki
antihistaminici, agonisti opijata i određeni antihipertenzivni lekovi. Takve
kombinacije mogu izazvati nesvesticu, konfuznost, rastrojenost ili nesvesticu.
Istovremena upotreba kinina ili
kinidina sa amantadinom smanjuje
bubrežni klirens amantadina za oko 30% (Gaudry 1993).
Istovremeno davanje sa tioridazinom može pogoršati tremor kod starijih
bolesnika obolelih od Parkinsonove bolesti.
Priporuke za primenu
Amantadin ne sprečava kompletno imunski odgovor domaćina na infekciju influencom A (Sears 1987) – osobe koje uzimaju lek ipak mogu razviti imunski odgovor na prirodnu bolest ili vakcinaciju i mogu biti zaštićene kada se kasnije izlože antigenski srodnim virusima
EU
U EU,
indikacije za lečenje influence A razlikuju se u raznim državama članicama
(tj.: indikovan za lečenje i/ili profilaksu odraslih; ili odraslih i dece; ili
samo odraslih i adolescenata). Proveriti informaciju za propisivanje.
SAD
U SAD, amantadin je indikovan u lečenju nekomplikovanog oboljenja respiratornog trakta izazvanog
sojevima virusa influence A. Lečenje treba započeti što pre, po mogućnosti
unutar 24 do 48 sati od pojave simptoma, i treba ga nastaviti 24 do 48 sati po
nestanku kliničkih znakova.
Amantadin je takođe indikovan i u profilaksi znakova i simptoma infekcije virusom influence A kada
rana vakcinacija nije izvodljiva ili kada je vakcina nedostupna ili
kontraindikovana. Profilaktičko doziranje treba započeti u očekivanju izbijanja
influence A i pre ili posle kontakta sa osobama sa oboljenjem respiratornog
trakta izazvanim virusom influence A.
Uzimanje amantadina treba nastaviti bar 10 dana posle poznate
ekspozicije. Kada se profilaksa otpočne inaktivisanom vakcinom protiv influence
A, primenu amantadina treba otpočeti 2 do 4 sedmice pošto je data vakcina, tj.
pošto se razvije zaštitni odgovor antitela. Kada je inaktivisana vakcina protiv
virusa A nedostupna ili kontraindikovana, amantadin treba primenjivati čitavim
tokom poznate influenca A infekcije u zajednici, zbog ponavljane i nepoznate
ekspozicije.
Dnevna doza amantadina kod odraslih je 200 mg; jednom dnevno uzima se dve tablete od 100 mg ili četiri kašičice sirupa. Dnevna doza može se podeliti: dvaput dnevno po 1 tableta od 100 mg. Ovako podeljena dnevna doza može redukovati neželjena dejstva na centralni nervni sistema ako se ona pojave prilikom jednokratne primene leka. Kod osoba od 65 godina i starijih, dnevna doza amantadina je 100 mg. Niska doza amantadina (100 mg/dan) smanjuje toksičnost i može održati profilaktičku efikasnost kakva je kod doze od 200 mg/dan (Sears 1987). U jednoj studiji sa ekperimentalnom provokacijom na 78 ispitanika, kod kojih je korišćena doza od 50 mg, 100 mg i 200 mg/dan, nije bilo značajne razlike među grupama u obolevanju od influence i oslobađanju virusa (Reuman 1989).
Kod starijih bolesnika smeštenih u ustanove za negu, izgleda da je delotvorno individualno doziranje amantadina, zasnovano na pacijentovom klirensu kreatinina, čime se smanjuju neželjene reakcije (Kolbe 2003).
Kod pedijatrijskih bolesnika treba izračunati niže ukupne dnevne doze, na osnovu 4,4 do 8,8 mg/kg/dan (2-4 mg/lb/dan). Međutim, sa relativno niskom efiksanošću amantadina, a visokim rizikom od pojave gastrointestinalnih i centralnih neželjenih dejstava, autori ne preporučuju primenu amantadina kod dece.
Upozorenja
Amantadin je kontraindikovan kod teških poremećaja rada bubrega i kod bolesnika sa epilepsijom. Uz to, treba ga oprezno primenjivati kod starijih pacijenata (narušena bubrežna funkcija?).
Može izazvati midrijazu i stoga ga ne treba davati pacijentima sa
nelečenim angularnim glaukomom.
Bezbednost amantadina kod trudnica nije utvrđena.
Dozu amantadina treba pažljivo prilagođavati pacijentima sa
kongestivnom srčanom insuficijencijom, perifernim edemima ili ortostatskom
hipotenzijom. Treba biti oprezan i kada se daje amantadin bolesnicima sa
anamnezom o recidivskim ekscematoznim osipima ili kada se daje pacijentima sa
psihozom ili ozbiljnom psihoneurozom koja nije kontrolisana lekovima (Symmetrel
2003).
Rezime
Amantadin se može naći u obliku tableta ili kapsula od 100 mg i
kao sirup koji sadrži 50 mg u 5 ml.
Klasa leka:
M2 inhibitor.
Indikacije: lečenje
i prevencija influence A.
Doziranje:
100 mg dnevno za lečenje i profilaksu. U profilaksi amantadin treba započeti
što ranije posle ekspozicije i nastaviti bar 10 dana.
Posebno doziranje: osobe sa smanjenom funkcijom bubrega i stare osobe zahtevaju
niže doze (ili manje učestale doze).
Farmakokinetika: dobra apsorpcija sa vršnom koncentracijom posle 3 sata i poluživotom
od 17 sati. Izlučuje s nepromenjen u urinu, glomerulskom filtracijom i
tubulskom sekrecijom. Snižen klirens kod osoba starijih od 60 godina i
bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom: poluživot je produžen kada je klirens
kreatinina manji od 40 mg/min. Amantadin se ne otklanja hemodijalizom.
Kontraindikacije: psihoza. Pacijenti sa nedovoljno lečenim epizodama epilepsije.
Interakcije: stimulansi centralnog nervnog sistema; kinin i kinidin; tioridazin.
Neželjena dejstva: simptomi od strane gastrointestinalnog trakta i CNS-a.
Komentari/upozorenja: kod trudnica nisu sprovedena dobro kontrolisana
ispitivanja da bi se procenila bezbednost primene amantadina. Amantadin ne
treba propisivati trudnicama.
Izlučuje se mlekom u malim
koncentracijama. Iako nema informacija o efektima kod odojčadi, proizvođač
preporučuje da se amantadin oprezno primenjuje kod dojilja.
Pacijente koji primaju amantadin,
a primete dejstva na CNS ili zamućenje vida, treba upozoriti da ne voze, niti
da rade u situacijama gde su važni budnost i adekvatna motorna koordinisanost.
Amantadin se drži na sobnoj
temperaturi između 15 i 300C (59 i 860F).
Izvori na
internetu :
SAD: http://influenzareport.com/link.php?id=6
Literatura