Lekovi

Oseltamivir

Bernd Sebastian Kamps i Christian Hoffmann

Prevod: Dimitrije Ponomarev

(Zelene veze: Besplatni članci koji sadrže celovit tekst)

Uvod

Oseltamivir je snažan i selektivan inhibitor enzima neuraminidaze virusâ influence A i B. Enzim neuraminidaza je odgovorna za cepanje kiselinskih ostataka sijalne kiseline na novostvorenim virionima i igra bitnu ulogu u oslobađanju i širenju potomstva viriona. Kad su izloženi oseltamiviru, virioni influence se gomilaju na površini domaćinove ćelije, na taj način ograničavajući rasprostiranje infekcije u sekretima sluznice (McNicholl 2001)i smanjujući infektivnost virusa.

 

Oseltamivir je indikovan u profilaksi influence i lečenju nekomplikovanog akutnog oboljenja izazvanog virusom influence kod pacijenata starih godinu i više dana koji nisu imali simptome duže od 2 dana. H5N1 sojevi su generalno osetljivi na oseltamivir, ali ne postoje podaci o njegovoj kliničkoj efikasnosti.

 

Kliničke studije su pokazale da inhibitori neuraminidaze mogu smanjiti trajanje simptoma vezanih za influencu ako se počnu uzimati unutar 48 sati od njihove pojave. Klinička efikasnost je oko 60-70% i, kada se lečenje otpočne unutar prvih 48 sati, trajanje simptoma kao što su mijalgija, febrilnost i glavobolja redukuje se za približno 0,7-1,5 dana (McNicholl 2001). Lečenje je kod febrilnih osoba efikasnije ako se započne unutar 30 sati od pojave simptoma. Lečenje oseltamivirom izgleda da nema neželjena dejstva na primarne in vivo ćelijske imunske odgovore kod infekcija virusom influence (Burger 2000).

Oseltamivir se generalno dobro podnosi i jedino klinički značajno neželjeno dejstvo je blag gastrointestinalni poremećaj (Doucette 2001). ). Nedavno je ovaj lek povezan sa više slučaja psiholoških poremećaja i dva samoubistva među adolescentima u Japanu. Međutim, za sada nema dokaza o uzročnoj vezi između uzimanja oseltamivira i samoubistava.

Struktura

Oseltamivir je etil estarski prekursor leka koji zahteva hidrolizu estra da bi se preveo u aktivni oblik, oseltamivir karboksilat [3R,4R,5S]-4-acetamido-5-amino-3-(1-etilpropoksi)-1-cikloheksen-1-karboksilat fosfat. Otkriće oseltamivira omogućilo je racionalno dizajniranje leka korišćenjem raspoloživih rendgenskih kristalnih struktura analoga sijalne kiseline vezanih za aktivno mesto neuraminidaze virusa influence (Lew 2000). Oseltamivir je razvijen modifikovanjem osnovne strukture analoga sijalne kiseline (uključujući dodavanje lipofilnog bočnog lanca), što omogućava oralni unos leka (Kim 1998). Strukturna formula je sledeća:

Na početku razvoja su oseltamivir i njegov aktivni metabolit bili poznati kao GS4104 i Ro 64-0796, odnosno GS4071 i Ro 64-0802.

Farmakokinetika

Posle oralnog unosa oseltamivir se lako apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Posle konverzije u aktivni metabolit oseltamivir karboksilat u jetri, on se distribuira u telu, uključujući i gornji i donji respiratorni trakt (Doucette 2001). Apsolutna bioraspoloživost aktivnog metabolita iz oralno unetog oseltamivira je 80%. Aktivni metabolit se može detektovati u plazmi za 30 minuta, a maksimalne koncentracije postiže posle 3 do 4 sata. Kada se postigne vršna koncentracija u plazmi, koncentracija aktivnog metabolita opada sa prividnim poluživotom od 6 do 10 sati (He 1999).

Terminalni poluživot eliminacije iz plazme je 1.8 sati kod zdravih odraslih. Kod pacijenata sa bubrežnim poremećajima, klirens metabolita smanjuje se linearno sa klirensom kreatinina, i u proseku iznosi 23 sata po oralnom unosu kod osoba sa klirensom kreatinina <30 ml/min (1.8 l/h) (Doucette 2001) preporučuje se smanjti dozu na 75 mg jednom dnevno (He 1999).

Vezivanje za proteine plazme je 3%. Lek i aktivni metabolit se izlučuju glomerulskom filtracijom i aktivnom tubulskom sekrecijom bez daljeg metabolisanja (Hill 2001). Nijedna od ovih supstancija ne stupa u interakciju sa citohrom P450 oksidazama mešovite funkcije, niti sa glukuroniltransferazama (He 1999). Stoga je potencijal za interakcije sa lekovima nizak i izgleda da postoji samo kod onih koji razvijaju kompetitivnu inhibiciju ekskrecije anjonskim transporterom epitelnih ćelija bubrežnih tubula. Probenecid blokira bubrežnu sekreciju oseltamivira, više nego udvostručujući sistemsku izloženost oseltamivir karboksilatu (Hill 2002). Nije verovatno da je ovo poređenje klinički relevantno, ali postoje razmišljanja o primeni probenecida u „rastezanju“ zaliha oseltamivira u situacijama pandemijske nestašice (Butler 2005).

Metabolizam oseltamivira nije narušen kod osoba sa poremećajima jetre i nije potrebno prilagođavanje doze (Snell 2005).

Kod starijih osoba izloženost aktivnom metabolitu pri normalnim uslovima je približno 25% viša u poređenju sa mladim osobama; međutim, nije potrebno prilagođavanje doze (He 1999).

Deca od 1 do 12 godina imaju brži klirens aktivnog metabolita oseltamivir karboksilata nego starija deca i odrasli, što prouzrokuje sniženu izloženost. Povećavanje doze na 2 mg/kg prouzrokuje izloženost leku kao kod standardnog doziranja kod odraslih, 1 mg/kg dvaput dnevno, (Oo 2001). Deca od godinu dana mogu efikasno da metabolišu i izlučuju oseltamivir (Oo, 2003). Kod dece mlađe od godinu dana je primena oseltamivira kontraindikovana (videti Toksičnost).

Toksičnost

Najčešća neželjena dejstva su mučnina i povraćanje, koji su obično blagog do podnošljivog stepena i obično se javljaju u prva dva dana lečenja.

 

Sledeća neželjena dejstva su identifikovana posle odobrenja korišćenja oseltamivira za široku upotrebu. U mnogim slučajevima nije moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili ustanoviti povezanost sa uzimanjem oseltamivira:

 

  • osip, oticanje lica ili jezika, toksička nekroliza epiderma,
  • hepatatis, poremećeni testovi jetrine funkcije,
  • aritmije,
  • konvulzije, konfuznost,
  • pogoršanje dijabetesa.

 

Izgleda da primena oseltamivira nije udružena sa povišenim rizikom od kožnih reakcija (Nordstrom 2004); međutim, pojedinačni izveštaji opisuju izolovane kožne reakcije, tj. slučaj generalizovane ospe posle profilaktičke primene oseltamivira i zanamivira kod dva pacijenta sa hepatomom udruženim sa cirozom jetre (Kaji 2005). Posle detaljne revizije raspoloživih podataka, FDA je nedavno zatražila da se u uputstvo za upotrebu oseltamivira dodaju ozbiljne reakcije kožne preosetljivosti kao neželjeno dejstvo. Pacijente treba upozoriti da prestanu da uzimaju oseltamivir i kontaktiraju svog lekara ako im se razvije težak osip ili alergijski simptomi (FDA 2005).

 

Primena oseltamivira kod dece mlađe od godinu dana ne preporučuje se jer su ispitivanja na mladim pacovima otkrila potencijalnu toksičnost oseltamivira za ovu starosnu grupu. Štaviše, visoke koncentracije leka nađene su u mozgovima pacova starih 7 dana koji su bili izloženi jednoj dozi od 1 000 mg/kg oseltamivir fosfata (oko 250 puta više od preporučene doze kod dece). Dalja istraživanja pokazala su da su koncentracije oseltamivir fosfata u mozgu približno 1 500 puta veće od onih koje se nalaze kod odraslih životinja. Klinički značaj ovih prekliničkih podataka za novorođenčad je nejasan. Međutim, imajući na umu nesigurnost predviđanja izloženosti odojčadi sa nezrelom krvno-moždanom barijerom, preporučuje se da se oseltamivir ne ordinira deci mlađoj od godinu dana, što je uzrast u kojem se obično prihvata da je krvno-moždana barijera kod ljudi potpuno razvijena (Dear Doctor-Letter, http://InfluenzaReport.com/link.php=id=2).

 

Oseltamivir je, što se tiče trudnoće, lek kategorije C, jer nema dovoljno podataka kod ljudi na kojima bi se zasnivala procena rizika primene oseltamivira na trudnicu ili fetus u razvoju.

 

Kod pacova u laktaciji oseltamivir se izlučuje mlekom, ali nije proučavan kod dojilja i nije poznato da li se oseltamivir izlučuje u ljudskom mleku.

 

Posle izveštaja o psihološkim poremećajima kod pacijenata lečenih oseltamivirom, japanske vlasti su u informaciju za pacijente unele ispravku kojom se na spisak neželjenih dejstava dodaju psihijatrijski efekti, kao npr. priviđanja.

 

Efikasnost

 

Lečenje

Oseltamivir, ordiniran u dozi od 75 mg dvaput dnevno tokom pet dana inače zdravim odraslim osobama sa prirodno stečenom febrilnom influencom, ako se započne 36 sati od pojave simptoma, smanjuje trajanje bolesti za do 1,5 dana, a težinu bolesti umanjuje i do 38% (Treanor 2000). Raniji početak lečenja udružen je sa bržim izlečenjem: otpočinjanje terapije u prvih 12 sati od pojave febrilnosti smanjuje medijanu ukupnog trajanja bolesti 3 dana više nego intervencija u 48. satu. Uz to, ranija primena oseltamivira smanjuje trajanje febrilnosti, težinu simptoma i vreme potrebno za povratak na uobičajene aktivnosti (Aoki 2003).

Telesna temperatura preko 390C je indikator dužeg trajanja febrilnosti (Kawai 2005). Meta-analiza 10 dvostruko slepih studija kontrolisanih placebom sugeriše da lečenje influence oseltamivirom redukuje komplikacije od strane donjeg respiratornog trakta, primenu antibiotika i hospitalizacije, kako kod prethodno zdravih, tako i kod odraslih osoba „pod rizikom“ (Kaiser 2003).

Efikasnost i bezbednost oseltamivira kod pacijenata sa hroničnim respiratornim oboljenjima (hronični bronhitis, opstrukcijski emfizem, bronhijalna astma ili bronhiektazije) ili kod osoba sa hroničnim srčanim oboljenjima nije sa sigurnošću ustanovljena. U jednom malom randomizovanom istraživanju oseltamivir je značajno smanjio incidenciju komplikacija (11 prema 45%) i korišćenje antibiotika (37 prema 69%) u lečenoj grupi u odnosu na kontrolnu grupu (Lin 2006). Cena lečenja influence i njenih komplikacija mogla se uporediti među grupama ispitanika.

 

Lečenje influence B oseltamivirom može biti manje efikasno nego lečenje influence A (za efikasnost protiv H5N1 sojeva, videti dole).

 

Model odlučivanja zasnovan na ceni i koristi, uključujući epidemiološke podatke i podatke iz kliničkih ispitivanja antivirusnih lekova, zaključuje da kod nevakcinisanih ili visokorizičnih vakcinisanih pacijenata empirijsko lečenje oseltamivirom izgleda da ima svrhe u toku sezone influence, dok kod ostalih pacijenata sa otpočinjanjem lečenja treba sačekati rezultate brzih dijagnostičkih testova (Rothberg 2003).

 

Profilaksa

Kod eksperimentalno inficiranih osoba profilaktička primena oseltamivira rezultovala je smanjenim brojem infekcija (8/21 u placebo grupi i 8/12 u oseltamivirskoj grupi) i respiratornih oboljenja vezanih za infekciju (4/12 prema 0/21; p=0,16; efiksanost 61%) (Hayden 1999a). Ovi nalazi potvrđeni su kliničkim ispitivanjem na 1 559 zdravih nevakcinisanih odraslih osoba uzrasta 18 do 65 godina, koji su primali ili oralni oseltamivir (75 mg ili 150 mg dnevno), ili placebo šest sedmica tokom vršnog perioda lokalne aktivnosti influence (Hayden 1999b). Rizik od influence među ispitanicima kojima je ordiniran oseltamivir (1,2%) bio je niži nego među ispitanicima koji su primali placebo (4,8%), što je značilo da je zaštitna efikasnost oseltamivira 74% (Hayden 1999a). Meta-analiza sedam studija prevencije pokazala je da profilaksa oseltamivirom smanjuje rizik od razvoja influence za 70-90%  (Cooper 2003).

 

Kada je primenjen za kontakte u domaćinstvu jednog indeksnog slučaja (IS) influence, jednom dnevno tokom sedam dana, unutar 48 sati od pojave simptoma kod IS, oseltamivir je imao ukupni zaštitni efekat protiv klinički manifestne influence od 89% (Welliver 2001). U jednom randomizovanom ispitivanju javilo se 12,6% (26/206) laboratorijski potvrđenih epizoda klinički manifestne influence u placebo grupi, dok ih je u grupi koja je primala oseltamivir bilo 1,4% (3/209). U drugom randomizovanom ispitivanju određivana je efikasnost profilakse posle ekspozicije (PPE) i lečenja obolelih indeksnih slučajeva: kontakti u domaćinstvu indeksnih slučajeva sa oboljenjem nalik influenci (definisanim temperaturom ≥37,8°C uz kašalj i kijavicu) bili su randomizovani da primaju PPE oseltamivirom tokom 10 dana ili da se leče u vreme razvoja bolesti tokom perioda posle ekspozicije. Svi indeksni slučajevi bili su lečeni oseltamivirom u trajanju od 5 dana (Hayden 2004). Ustanovljeno je da PPE ima zaštitnu efikasnost od 68% protiv dokazane influence, u poređenju sa lečenjem samih indeksnih slučajeva: 13% (33/258) epizoda influence u placebo grupi nasuprot 4% (10/244) u grupi sa oseltamivirom (p=0,017).

 

Analiza cene i efikasnosti, zasnovana na analitičkom modelu odlučivanja iz perspektive vlade koja plaća, dovela je do kalkulacije da je profilaksa oseltamivirom posle ekspozicije efikasnija u odnosu na cenu nego profilaksa amantadinom ili nesprovođenje profilakse (Risebrough 2005). Druga nedavna meta-analiza, međutim, utvrdila je relativno nisku efikasnost oseltamivira (Jefferson 2006), što je navelo autore da zaključe da oseltamivir ne bi trebalo primenjivati u kontroli sezonske influence i da ga treba primenjivati samo u ozbiljnim epidemijama i pandemijama uz druge javne zdravstvene mere.

 

Odabrane populacije pacijenata

Jedna dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija ispitivala je efiksanost oralnog oseltamivira primenjivanog jednom dnevno tokom 6 sedmica kao profilaksa protiv laboratorijski potvrđene klinički manifestne influence kod 548 starih osoba slabijeg zdravtsvenog stanja (prosečna životna dob 81 godina, >80% vakcinisano) koji žive u domovima za stare (Peters 2001). U poređenju sa placebom, oseltamivir je doveo do smanjenja za 92% incidencije laboratorijski potvrđene klinički manifestne influence (1/276=0,4%, prema 12/272=4,4%). Oseltamivir je takođe značajno smanjio incidenciju sekundarnih komplikacija (Peters 2001).

Deca: oralno lečenje oseltamivirom kod pedijatrijskih pacijenata smanjio je medijanu trajanja oboljenja za 36 sati a takođe i kašalj, kijavicu i trajanje febrilnosti. Uz to, novopostavljene dijagnoze zapaljenja srednjeg uva snižene su za 44% a i incidencija propisivanja antibiotika bila je niža (Whitley 2001). Jedna skorašnja studija opisuje da su oseltamivir dobro podnosila deca obolela od astme i mogao je biti od pomoći u skraćenju trajanja simptoma i poboljšanju disajne funkcije. Pacijenti lečeni oseltamivirom takođe su imali manje napada egzacerbacija astme (51% prema 68%) (Johnston 2005).

Efikasnost oseltamivira u lečenju osoba sa hroničnim srčanim oboljenjem i/ili oboljenjem disajnih organa nije utvrđena. Nema raspoloživih informacija o lečenju influence kod bolesnika sa bilo kojim poremećajem zdravstvenog stanja dovoljno teškim ili nestabilnim da bi se smatrao pretećim rizikom koji zahteva hospitalizaciju. Kod bolesnika kojima je izvršena transplantacija kostne srži, oseltamivir bi mogao biti opcija tokom prvih 6 meseci posle transplantacije kada je strategija preventivne vakcinacije nemoguća zbog slabe imunogenosti vakcine u ovom periodu (Machado 2004).

 

Efikasnost protiv ptičjeg gripa H5N1

In vitro ispitivanja su potvrdila snažnu antivirusnu aktivnost protiv svih sojeva influence A i B, uključujući i ptičje sojeve H5N1 i H9N2 koji su izazvali slučajeve obolevanja kod ljudi u Hong Kongu (Leneva 2000). Revizija slučajeva H5N1 influence, koju je sprovela SZO, pokazala je da se oslobađanje virusa i zaraznost indeksnih slučajeva mogu smanjiti (Writing Committee of the WHO 2005). ). Međutim, klinička korist od oseltamivira kod  infekcija ptičjim gripom kod ljudi ostaje slabo definisana. Nedavna zapažanja pokazuju da, kod nekih pacijenata sa infekcijom virusom H5N1, lečenje preporučeno dozom oseltamivira nekompletno zaustavlja replikaciju virusa, dajući priliku da se razvije rezistencija na lek (de Jong 2005). Još uvek je predmet diskusije da li oseltamivir treba primenjivati u većim dozama ili tokom dužeg perioda nego što se trenutno preporučuje. Još jedno otvoreno pitanje je otpočinjanje lečenja kasno u toku bolesti, kada postoje dokazi za replikaciju virusa. Postoje neki vrlo limitirani dokazi da čak i kasno započinjanje lečenja smanjuje opterećenje virusom na nivo koji se ne može detektovati i možda doprinosi preživljavanju nekih obolelih (de Jong 2005). Ovi nalazi trebalo bi da su u saglasnosti sa studijama na miševima kojima je inokulisan H5N1. Dok je petodnevni režim od 10 mg/kg/dan štitio 59% miševa, osmodnevni režimi pokazali su preživljavanje od 80% (Yen 2005b). U drugoj studiji, lečenje oseltamivirom poboljšalo je preživljavanje kod miševa sa 0% na 75%, čak i kad je terapija kasnila do 5 dana od infekcije virusom influence (McCullers 2004).

Više doze oseltamivira kod ljudi mogu biti bezbedne. Podaci iz studija sa određivanjem maksimalnih i minimalnih doza pokazuju da se petodnevne kure od 150 mg dvaput dnevno u lečenju i šestonedeljne kure od 75 mg dvaput dnevno u profilaksi jednako dobro tolerišu kao i odobreni režimi doziranja (Ward 2005).

 

Efikasnost protiv soja virusa gripa iz 1918. godine

Rekombinantne viruse koji su sadržali NA ili i NA i HA soja iz 1918. godine oseltamivir je  efikasno inhibisao i u kulturi tkiva i na miševima, pokazujući da će oseltamivir biti efikasan i protiv virusa iz 1918 ako se ponovo javi, kao i protiv njemu sličnih virusa (Tumpey 2002).

 

Rezistencija

In vitro, mutacije E119V, R292K, H274Y i R152K udružene su sa rezistencijom na oseltamivir (McKimm-Breschkin 2003). Sojevi virusa koji sadrže mutaciju R292K nisu se u kulturi replicirali tako dobro kao divlji tip virusa i bili su 10 000 puta manje infektivni nego divlji tip virusa u mišjem modelu (Tai 1998). Obratno, mutacija H274Y smanjila je sposobnost replikacije u ćelijskoj kulturi za čak 3 loga (Ives 2002), zahtevala 100 puta veću dozu za inficiranje donorskih lasica i prenosila se sporije nego divlji tip (Herlocher 2004).

Pretpostavlja se da ako mutacije kompromituju životnu sposobnost virusa, oni mogu izgubiti klinički značaj. Nedavno objavljeni slučajevi rezistencije visokog nivoa na oseltamivir u jednom H5N1 soju bacaju izvesnu sumnju na ovu pretpostavku (Le 2005, de Jong 2005). U tom slučaju, lečenje preporučenom dozom oseltamivira, iako započeto jedan dan po pojavi simptoma, nije suprimiralo replikaciju virusa i konačno je dovelo do razvoja jednog soja rezistentnog na lek. Razlog za ovo – prekomerna replikacija virusa ili izmenjena farmakokinetika kod teško obolelih – nije jasan.

 

Dok je incidencija razvoja rezistentnih sojeva sezonskih virusa H1N1 i H3N2 niska među odraslima i adolescentima (0,3%), pedijatrijske studije pokazale su više stope. U jednom istraživanju nađene su mutacije neuraminidaze kod virusa kod 9/50 pacijenata (18%), od kojih je šest imalo mutaciju na položaju 292, a dva na položaju 119 (Kiso 2004). Kako deca mogu biti izvor transmisije virusa, čak i posle 5 dana tretmana oseltamivirom, potrebno je istražiti implikacije ovih nalaza.

 

Unakrsna rezistencija između virusnih mutanata rezistentnih na oseltamivir i zanamivir uočena je in vitro. Dve od tri oseltamivirom indukovane mutacije (E119V, H274Y i R292K) u neuraminidazi iz kliničkih izolata javljaju se na istom aminokiselinskom ostatku kao i dve od tri mutacije (E119G/A/D, R152K i R292K) uočene kod zanamivir-rezistentnih virusa (Tamiflu 2005).

 

Interakcije sa lekovima

Informacije dobijene iz farmakoloških i farmakokinetskih studija sugerišu da su klinički značajne interakcije sa lekovima malo verovatne (Tamiflu 2005). Ni oseltamivir, niti oseltamivir karboksilat nisu supstrat, niti inhibitor izoformi citohroma P450.

 

Preporuke za korišćenje

EU

Oseltamivir (Tamiflu®) je centralno odobren u Evropskoj Uniji. Indikacije za lečenje i doziranje odgovaraju američkom odobrenju za marketing.

 

SAD

U SAD, oseltamivir je indikovan za lečenje nekomplikovanog akutnog oboljenja usled infekcije virusom influence kod pacijenata starih godinu dana i više, koji imaju simptome manje od dva dana. Uz to, oseltamivir je indikovan za profilaksu influence kod pacijentata starih jednu godinu i više.

Standardna doza za lečenje pacijenata od 13 godina i starijih je 75 mg dvaput dnevno tokom 5 dana. Pedijatrijski pacijenti, ili odrasli koji ne mogu da progutaju kapsule, dobijaju oseltamivir u oralnoj suspenziji, 30, 45 ili 60 mg dvaput dnevno. Preporučena doza:

 

Telesna masa

Prepuročena doza u toku 5 dana

≤ 15 kg (≤ 33 lb)

30 mg dvaput dnevno

> 15 kg do 23 kg (> 33 lb - 51 lb)

45 mg dvaput dnevno

> 23 kg do 40 kg (> 51 lb - 88 lb)

60 mg dvaput dnevno

> 40 kg (> 88 lb)

75 mg dvaput dnevno

 

Kapsula od 75 mg može se upotrebiti kod dece (npr. starijih od 8 godina) koja su u stanju da progutaju čvrste oblike lekova (npr. starija od 8 godina).

 

U profilaksi je preporučena doza 75 mg jednom dnevno tokom najmanje 7 dana. Preporučena oralna doza suspenzije oseltamivira za pedijatrijske pacijente stare godinu dana i više posle kontakta sa zaraženom osobom:

 

Telesna masa

Preporučena doza u toku 7 dana

≤ 15 kg (≤ 33 lb)

30 mg

> 15 kg to 23 kg (> 33 lb - 51 lb)

45 mg jednom dnevno

> 23 kg to 40 kg (> 51 lb - 88 lb)

60 mg jednom dnevno

> 40 kg (> 88 lb)

75 mg jednom dnevno

 

Rezime

Oseltamivir je selektivni inhibitor neuraminidaze. Lečenje se mora započeti u prvih 48 sati od pojave simptoma, ali je najefikasnije ako se započne što je pre moguće (<24 sata). Lek se generalno dobro podnosi.

 

Oseltamivir nije zamena za godišnju ranu vakcinaciju, kako preporučuju nacionalne vlasti.

 

Efikasnost, optimalno doziranje i trajanje lečenja H5N1 infekcije tek treba definisati.

 

Registrovano ime: Tamiflu™

Kapsule od po 75 mg (blister pakovanje od 10).

Prašak za oralnu suspenziju, koji se rastvara vodom (12 mg/ml; dobija se u staklenim bočicama koje sadrže 25 ml suspenzije).

Klasa leka: inhibitor neuraminidaze.

Proizvođač: Hoffmann-La Roche.

Indikacije: starih godinu dana i više, čiji simptomi ne traju duže od 2 dana.

Profilaksa influence kod pacijenata starijuh od godinu dana.

Standardno doziranje u lečenju: 75 mg dvaput dnevno tokom 5 dana.

Pedijatrijski pacijenti ili odrasli koji ne mogu da gutaju primaju oralnu suspenziju. Preporučena doza: videti gore.

Standardno doziranje u profilaksi: 75 mg jednom dnevno tokom najmanje 7 dana nakon kontakta sa zaraženom osobom.

Pedijatrijski pacijenti ili odrasli koji ne mogu da gutaju primaju oralnu suspenziju. Preporučena doza: videti gore

Specijalno doziranje: pacijenti sa klirensom serumskog kreatinina između 10 i 30 ml/min leče se sa 75 mg jednom dnevno tokom 5 dana; profilaktička doza je 75 mg svaki drugi dan ili 30 mg oralne suspenzije svaki dan. Ne postoje preporučeni režimi doziranja za pacijente na rutinskoj hemodijalizi i kontinuiranoj peritonealnoj dijalizi u terminalnoj bubrežnoj insuficijenciji.

Farmakokinetika: oseltamivir se lako apsorbuje iz gastrointestinalnog trakta posle oralne primene i u velikoj meri se konvertuje u oseltamivir karboksilat. Oseltamivir karboksilat se eliminiše urinom sa poluživotom od 6 do 10 sati.

Kontraindikacije: oseltamivir nije indikovan u lečenju influence kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od godinu dana.

Treba ga koristiti u trudnoći samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus (kategorija C u trudnoći).

Interakcije: značajne interakcije sa lekovima nisu verovatne.

Neželjena dejstva: najčešća neželjena dejstva su mučnina i povraćanje koji su generalno blagi do umereni i obično se javljaju u prva dva dana lečenja.

Komentari/Upozorenja: pacijente treba podučiti da započnu lečenje oseltamivirom što je ranije moguće posle pojave prvih simptoma influence. Isto tako, prevenciju treba započeti što je pre moguće nakon izlaganja.

Prolazni gastrointestinalni poremećaji mogu se smanjiti uzimanjem oseltamivira posle lakog obroka.

Za gerijatrijske pacijente nije potrebno prilagođavanje doze.

Istovremeno davanje sa hranom nema značajnog efekta na vršnu koncentraciju plazme i AUC.

Kapsule čuvati na 250C; dozvoljeni ekstremi su 150 do 300C.

Preporučuje se da oralnu suspenziju pripremi farmaceut pre uručivanja pacijentu (videti informaciju o proizvodu na Internetu).

Pripremljenu suspenziju čuvati rashlađenu na 20 do 80C. Ne zamrzavati.

Oseltamivir nije zamena za vakcinu protiv gripa. Pacijenti treba da nastave sa redovnim godišnjim vakcinisanjem protiv influence u skladu sa nacionalnim smernicama za imunizaciju.

 

Internet izvori:

EU: http://influenzareport.com/link.php?id=14

SAD: http://influenzareport.com/link.php?id=1

 

Literatura

  1. Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 123-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12493796 - Full text at http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/51/1/123
  2. Burger RA, Billingsley JL, Huffman JH, Bailey KW, Kim CU, Sidwell RW. Immunological effects of the orally administered neuraminidase inhibitor oseltamivir in influenza virus-infected and uninfected mice. Immunopharmacology 2000; 47: 45-52. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10708809
  3. Butler D. Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug. Nature 2005; 438: 6.
  4. Calfee DP, Hayden FG. New approaches to influenza chemotherapy. Neuraminidase inhibitors. Drugs 1998; 56: 537-53. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9806102
  5. Carr J, Ives J, Kelly L, et al. Influenza virus carrying neuraminidase with reduced sensitivity to oseltamivir carboxylate has altered properties in vitro and is compromised for infectivity and replicative ability in vivo. Antiviral Res 2002; 54: 79-88. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12062393
  6. Centers for Disease Control. Neuraminidase inhibitors for treatment of influenza A and B infections. MMWR Recomm Rep 1999; 48: 1-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10632443 - Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr4814a1.htm
  7. Chokephaibulkit K, Uiprasertkul M, Puthavathana P, et al. A child with avian influenza A (H5N1) infection. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 162-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15702046
  8. Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, Wailoo A, Turner D, Nicholson KG. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326: 1235. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12791735 - Full text at http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/326/7401/1235
  9. de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005; 353: 2667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16371632 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/25/2667
  10. Doucette KE, Aoki FY. Oseltamivir: a clinical and pharmacological perspective. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1671-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11825310
  11. Dreitlein WB, Maratos J, Brocavich J. Zanamivir and oseltamivir: two new options for the treatment and prevention of influenza. Clin Ther 2001; 23: 327-55. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11318072
  12. Dutkowski R, Thakrar B, Froehlich E, Suter P, Oo C, Ward P. Safety and pharmacology of oseltamivir in clinical use. Drug Saf 2003; 26: 787-801. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12908848
  13. FDA - Food & Drug Administration. FDA Approves Tamiflu for Prevention of Influenza in Children Under Age 12. Accessed on 8 January 2006 from http://www.fda.gov/bbs/topics/news/2005/NEW01285.html
  14. Gubareva LV, Kaiser L, Hayden FG. Influenza virus neuraminidase inhibitors. Lancet 2000; 355: 827-35. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10711940
  15. Gubareva LV, Kaiser L, Matrosovich MN, Soo-Hoo Y, Hayden FG. Selection of influenza virus mutants in experimentally infected volunteers treated with oseltamivir. J Infect Dis 2001; 183: 523-31. Epub 2001 Jan 11. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11170976 - Full text at http://www.jour nals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v183n4/000943/000943.html
  16. Hayden FG, Treanor JJ, Fritz RS, et al. Use of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in experimental human influenza: randomized controlled trials for prevention and treatment. JAMA 1999a; 282: 1240-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10517426 - Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/282/13/1240
  17. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999b; 341: 1336-43. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10536125 - http://content.nejm.org/cgi/content/full/341/18/1336
  18. Hayden FG, Jennings L, Robson R, et al. Oral oseltamivir in human experimental influenza B infection. Antivir Ther 2000; 5: 205-13. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11075941
  19. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004; 189: 440-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14745701 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v189n3/31422/31422.html
  20. He G, Massarella J, Ward P. Clinical pharmacokinetics of the prodrug oseltamivir and its active metabolite Ro 64-0802. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 471-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10628898
  21. Herlocher ML, Truscon R, Elias S, et al. Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies in ferrets. J Infect Dis 2004; 190: 1627-30. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15478068
  22. Hill G, Cihlar T, Oo C, et al. The anti-influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal secretion-correlation of in vivo and in vitro studies. Drug Metab Dispos 2002; 30: 13-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11744606 - Full text at http://dmd.aspetjournals.org/cgi/content/full/30/1/13
  23. Hurt AC, Barr IG, Durrant CJ, Shaw RP, Sjogren HM, Hampson AW. Surveillance for neuraminidase inhibitor resistance in human influenza viruses from Australia. Commun Dis Intell 2003; 27: 542-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15508516
  24. Hurt AC, Barr IG, Hartel G, Hampson AW. Susceptibility of human influenza viruses from Australasia and South East Asia to the neuraminidase inhibitors zanamivir and oseltamivir. Antiviral Res 2004; 62: 37-45. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15026200
  25. Ives JA, Carr JA, Mendel DB, et al. The H274Y mutation in the influenza A/H1N1 neuraminidase active site following oseltamivir phosphate treatment leave virus severely compromised both in vitro and in vivo. Antiviral Res 2002; 55: 307-17. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12103431
  26. Johnston SL, Ferrero F, Garcia ML, Dutkowski R. Oral oseltamivir improves pulmonary function and reduces exacerbation frequency for influenza-infected children with asthma. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 225-32. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15750458
  27. Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003; 163: 1667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12885681 - Full text at http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/full/163/14/1667
  28. Kaji M, Fukuda T, Tanaka M, Aizawa H. A side effect of neuraminidase inhibitor in a patient with liver cirrhosis. J Infect Chemother 2005; 11: 41-3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15729487
  29. Kawai N, Ikematsu H, Iwaki N, et al. Factors influencing the effectiveness of oseltamivir and amantadine for the treatment of influenza: a multicenter study from Japan of the 2002-2003 influenza season. Clin Infect Dis 2005; 40: 1309-16. Epub 2005 Mar 16. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15825034
  30. Kemink SA, Fouchier RA, Rozendaal FW, et al. A fatal infection due to avian influenza-A (H7N7) virus and adjustment of the preventive measures. Ned Tijdschr Geneeskd 2004; 148: 2190-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15559415
  31. Kim CU, Lew W, Williams MA, et al. Structure-activity relationship studies of novel carbocyclic influenza neuraminidase inhibitors. J Med Chem 1998; 41: 2451-60. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9651151
  32. Kim CU, Chen X, Mendel DB. Neuraminidase inhibitors as anti-influenza virus agents. Antivir Chem Chemother 1999; 10: 141-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10480735
  33. Kirkbride HA, Watson J. Review of the use of neuraminidase inhibitors for prophylaxis of influenza. Commun Dis Public Health 2003; 6: 123-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12889291
  34. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364: 759-65. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15337401
  35. Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, et al. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet 2004; 363: 587-93. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14987882
  36. Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005; 437: 1108. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16228009
  37. Leneva IA, Roberts N, Govorkova EA, Goloubeva OG, Webster RG. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses. Antiviral Res 2000; 48: 101-15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11114412
  38. Lew W, Chen X, Kim CU. Discovery and development of GS 4104 (oseltamivir): an orally active influenza neuraminidase inhibitor. Curr Med Chem 2000; 7: 663-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10702632
  39. Lin JT, Yu XZ, Cui DJ, et al. A multicentre, randomized, controlled trial of oseltamivir in the treatment of influenza in a high-risk Chinese population. Curr Med Res Opin 2006; 22: 75-82. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16393433
  40. Machado CM, Boas LS, Mendes AV, et al. Use of Oseltamivir to control influenza complications after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 111-4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15094755
  41. Massarella JW, He GZ, Dorr A, Nieforth K, Ward P, Brown A. The pharmacokinetics and tolerability of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir (Ro 64-0796/GS4104) in healthy adult and elderly volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: 836-43. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10934667
  42. McClellan K, Perry CM. Oseltamivir: a review of its use in influenza. Drugs 2001; 61: 263-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11270942
  43. McCullers JA. Effect of antiviral treatment on the outcome of secondary bacterial pneumonia after influenza. J Infect Dis 2004; 190: 519-26. Epub 2004 Jun 30. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15243927 - Full text at http://www.journa ls.uchicago.edu/JID/journal/issues/v190n3/32166/32166.html
  44. McGeer AJ, Lee W, Loeb M, et al. Adverse effects of amantadine and oseltamivir used during respiratory outbreaks in a center for developmentally disabled adults. Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25: 955-61. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15566030
  45. McKimm-Breschkin J, Trivedi T, Hampson A, et al. Neuraminidase sequence analysis and susceptibilities of influenza virus clinical isolates to zanamivir and oseltamivir. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 2264-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12821478 - Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/47/7/2264?pmid=12821478
  46. McNicholl IR, McNicholl JJ. Neuraminidase inhibitors: zanamivir and oseltamivir. Ann Pharmacother 2001; 35: 57-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11197587
  47. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000; 355: 1845-50. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10866439
  48. Nordstrom BL, Oh K, Sacks ST, L'Italien GJ. Skin reactions in patients with influenza treated with oseltamivir: a retrospective cohort study. Antivir Ther 2004; 9: 187-95. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15134180
  49. Oo C, Barrett J, Hill G, et al. Pharmacokinetics and dosage recommendations for an oseltamivir oral suspension for the treatment of influenza in children. Paediatr Drugs 2001; 3: 229-36. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11310719
  50. Oo C, Barrett J, Dorr A, Liu B, Ward P. Lack of pharmacokinetic interaction between the oral anti-influenza prodrug oseltamivir and aspirin. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1993-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12019123 - Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/46/6/1993?pmid=12019123
  51. Oo C, Hill G, Dorr A, Liu B, Boellner S, Ward P. Pharmacokinetics of anti-influenza prodrug oseltamivir in children aged 1-5 years. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59: 411-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12910331
  52. Peters PH Jr, Gravenstein S, Norwood P, et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1025-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11555062
  53. Risebrough NA, Bowles SK, Simor AE, McGeer A, Oh PI. Economic evaluation of oseltamivir phosphate for postexposure prophylaxis of influenza in long-term care facilities. J Am Geriatr Soc 2005; 53: 444-51. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15743287
  54. Rothberg MB, Bellantonio S, Rose DN. Management of influenza in adults older than 65 years of age: cost-effectiveness of rapid testing and antiviral therapy. Ann Intern Med 2003; 139: 321-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12965940 - Full text at http://www.annals.org/cgi/reprint/139/5_Part_1/321.pdf
  55. Sander B, Gyldmark M, Hayden FG, Morris J, Mueller E, Bergemann R. Influenza treatment with neuraminidase inhibitors Cost-effectiveness and cost-utility in healthy adults in the United Kingdom. Eur J Health Econ 2005; 6: 244-52. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15875227
  56. Sato M, Hosoya M, Kato K, Suzuki H. Viral shedding in children with influenza virus infections treated with neuraminidase inhibitors. Pediatr Infect Dis J 2005; 24: 931-2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16220098
  57. Schmidt AC. Antiviral therapy for influenza : a clinical and economic comparative review. Drugs 2004; 64: 2031-46. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15341496
  58. Shijubo N, Yamada G, Takahashi M, Tokunoh T, Suzuki T, Abe S. Experience with oseltamivir in the control of nursing home influenza A outbreak. Intern Med 2002; 41: 366-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12058885
  59. Snell P, Dave N, Wilson K, et al. Lack of effect of moderate hepatic impairment on the pharmacokinetics of oral oseltamivir and its metabolite oseltamivir carboxylate. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 598-601. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15842560
  60. Stiver G. The treatment of influenza with antiviral drugs. CMAJ 2003; 168: 49-56. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12515786 - Full text at http://www.cmaj.ca/cgi/content/full/168/1/49
  61. Tai CY, Escarpe PA, Sidwell RW, et al. Characterization of human influenza virus variants selected in vitro in the presence of the neuraminidase inhibitor GS 4071. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 3234-41. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9835519 - Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/full/42/12/3234?pmid=9835519
  62. Takahashi K, Furuta Y, Fukuda Y, et al. In vitro and in vivo activities of T-705 and oseltamivir against influenza virus. Antivir Chem Chemother 2003; 14: 235-41. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14694986
  63. Tamiflu (package insert). Gilead Sciences, Foster City, 2005. Accessed on 8 January 2005 from http://www.rocheusa.com/products/tamiflu/pi.pdf
  64. Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 1016-24. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10697061 - Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/283/8/1016
  65. Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Mikulasova A, et al. Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 13849-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12368467 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/99/21/13849
  66. Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic. J Antimicrob Chemother 2005; 55: Suppl 1: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15709056
  67. Welliver R, Monto AS, Carewicz O, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 748-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11176912 - Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/285/6/748
  68. Whitley RJ, Hayden FG, Reisinger KS, et al. Oral oseltamivir treatment of influenza in children. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 127-33. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11224828
  69. Writing Committee of the World Health Organization (WHO) Consultation on Human Influenza A/H5. Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85. http://amedeo.com/lit.php?id=16192482 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/extract/353/13/1374
  70. Woodhead M, Lavanchy D, Johnston S, Colman P, Fleming D. Neuraminidase inhibitors: progress in the management of influenza. Int J Clin Pract 2000; 54: 604-10. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11220989
  71. Yen HL, Herlocher LM, Hoffmann E, et al. Neuraminidase inhibitor-resistant influenza viruses may differ substantially in fitness and transmissibility. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 4075-84. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16189083
  72. Yen HL, Monto AS, Webster RG, Govorkova EA. Virulence may determine the necessary duration and dosage of oseltamivir treatment for highly pathogenic A/Vietnam/1203/04 influenza virus in mice. J Infect Dis 2005; 192: 665-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16028136

Zanamivir

Bernd Sebastian Kamps i Christian Hoffmann

Prevod: Dimitrije Ponomarov

(Zelene veze: Besplatni članci koji sadrže celovit tekst)

Uvod

Zanamivir je prašak za oralnu inhalaciju koji je za lečenje trenutno odobren u 19 zemalja, a u dve za profilaksu influence A i B. Zanamivir je kompetitivni inhibitor glikoproteina neuraminidase, koja je bitna u infektivnom ciklusu virusa influence. Ona veoma podseća na sijalnu kiselinu, prirodni supstrat za neuraminidazu (Varghese 1992, Varghese 1995).

Zanamivir se unosi inhalacijom, što prouzrokuje direktno dospevanje leka u respiratorni trakt, gde je izračunato da je koncentracija preko 1 000 puta viša od IC50 za neuraminidazu. Inhibitorni efekat počinje posle 10 sekundi.

Kada se sumnja na sistemsku infekciju influencom – kako je nedavno pretpostavljeno na osnovu nekih izveštaja o ptičjem H5N1 gripu među ljudima (de Jong 2005) -zanamivir možda nije podesan lek.

Tokom poslednjih nekoliko godina desilo se nekoliko stvari koje su uticale na promenamu informacije za propisivanje zanamivira, koja sada sadrži upozorenje o bronhospazmu, dispnoji, osipu, urtikariji i reakcijama alergijskog tipa, uključujući edem lica i orofarinksa. Međutim, osim ovih retkih epizoda, lek ima dobar bezbednosni profil ako se rano uključi u terapiju (Hayden 1997).

Istovremena primena oralno inhaliranog zanamivira sa inaktiviranom trovalentnom vakcinom protiv influence izgleda da ne utiče nepovoljno na produkciju antihemaglutininskih antitela (Webster 1999); odgovor zaštitnim antitelima razvija se u roku od 12 dana (Cox 2001).

Sastav

Hemijski naziv zanamivira je 5-(acetilamino)-4-[(aminoiminometil)-amino]-2,6-anhidro-3,4,5- trideoksi-D-glicero-D-galakto-non-2-enonska kiselina. On ima sledeću strukturnu formulu:

Farmakokinetika

Podaci o oralno inhaliranom zanamiviru ukazuju da 10-20% aktivne supstancije dospeva u pluća. Ostatak se deponuje u orofarinksu a približno 4 do 17% udahnute doze se sistemski apsorbuje. Vršna serumska koncentracija postiže se u roku od 1 do 2 sata posle doze od 10 mg. Vezivanje za proteine plazme je ograničeno (<10%). Zanamivir se izlučuje urinom nepromenjen, a ekskrecija pojedinačne doze potpuna je u roku od 24 sata (Cass 1999b). Serumski poluživot zanamivira posle unosa oralnom inhalacijom je između 2,5 i 5,1 sata.

Ispitivanja su pokazala da se intravenski dat zanamivir distribuira u respiratornu sluznicu i da štiti od infekcije i oboljenja nakon eksperimentalne inokulacije humanim virusom influence A (Calfee 1999).

Toksičnost

Zanamivir ima dobar bezbednosni profil i ukupni rizik da se pojavi bilo kakav nepovoljan respiratorni događaj je nizak (Loughlin 2002). Rezultati in vitro i in vivo studija na životinjama sugerišu da zanamivir ima nisku akutnu toksičnost i da nema značajnu sistemsku toksičnost ili nadražljivost za respiratorni trakt pri plazmatskim ekspozicijama preko 100 puta višim od očekivanih u kliničkoj primeni (Freund 1999).

 

Očekivano doziranje zanamivira obično nema neželjeni efekat na funkciju pluća kod pacijenata sa respiratornim poremećajima. Međutim, kod nekih pacijenata, posle primene zanamivira, zabeleženi su bronhospazam i pad funkcije pluća (FEV1 ili vršni ekspirijumski protok). U većini slučajeva ovi pacijenti imali su prateći pulmološki poremećaj, kao što su astma ili hronična opstrukcijska bolest pluća. Zbog rizika od ozbiljnih neželjenih efekata, zanamivir se generalno ne preporučuje u lečenju pacijenata sa pratećim oboljenjem disajnih puteva. Zanamivir takođe treba obustaviti kod pacijenata koji razviju bronhospazam ili koji imaju pad disajne funkcije. Ako su simptomi ozbiljni, može biti potrebno hitno lečenje i hospitalizacija.

 

Alergijske reakcije, uključujući edem orofarinksa i ozbiljne osipe kože, mogu se retko javiti tokom lečenja zanamivirom. U takvim slučajevima treba obustaviti lek i otpočeti odgovarajuće lečenje.

 

Učestalost drugih neželjenih dejstava, prema izveštajima, skoro je identična i u lečenim i u placebo grupama: proliv, mučnina, vrtoglavica, glavobolja, ređe su se sa podjednakom učestalošću javljale nelagodnost, bol u trbuhu i urtikarija što se moglo pripisati inhalaciji laktoze kao vehikuluma. Najčešći laboratorijski poremećaji u studijama lečenja u fazi 3 bili su povišeni enzimi jetre i CPK, limfopenija i neutropenija. Oni su prijavljeni u sličnom postotku i kod osoba sa akutnim oboljenjem nalik na influencu koje su primale zanamivir i laktozni vehikul kao placebo (Relenza 2003).

 

Međutim, kod dece uzrasta 5 do 12 godina, nazalni znaci i simptomi (zanamivir 20%, placebo 9%), kašalj (zanamivir 16%, placebo 8%) i neprijatnost i bol u grlu/tonzilama (zanamivir 11%, placebo 6%) prijavljivani su mnogo češće za zanamivir nego za placebo. U subpopulaciji sa hroničnim respiratornim oboljenjima, zbivanja u donjim disajnim putevima (opisana kao astma, kašalj ili virusna respiratorna infekcija koja je mogla da uključuje i simptome slične influenci) prijavilo je 7 od 7 pacijenata iz grupe koja je primala zanamivir i 5 od 12 iz grupe koja je primala placebo.

U periodu posle odobrenja primene zanamivira identifikovana su sledeća neželjena dejstva, ali nije moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročnu vezu sa izlaganjem zanamiviru (Relenza 2003):

  • alergijske reakcije ili reakcije slične alergijskim, uključujući i edem orofarinksa,
  • aritmije, sinkopa,
  • konvulzije,
  • bronhospazam, dispnoja.

 

Zanamivir nije ispitivan kod trudnica. U ispitivanjima na životinjama, nije dokazano da zanamivir izaziva defekte ploda ili druge probleme.

 

Kod pacova se zanamivir izlučuje mlekom, ali nije ispitivan kod dojilja, pa nema informacija o mogućem izlučivanju zanamivira u ljudskom mleku.

 

Efikasnost