Grip 2006

Bernd Sebastian Kamps i Gustavo Reyes-Terán

 

Prevod: Dimitrije Ponomarov

 

Zelene veze: Besplatni članci sa punim tekstom

 

Pandemije influence podsećaju na elementarne nepogode velikih razmera: znamo da će se dogoditi, ali ne znamo ni vreme ni veličinu zbivanja. U većini drugih aspekata, one se razlikuju. Zemljotresi u Tokiju ili San Fransisku traju nekoliko sekundi do nekoliko minuta – pandemije se šire svetom u uzstopnim talasima tokom nekoliko meseci ili godina. A i posledice su različite: pandemija influence može biti hiljadu puta smrtonosnija od najsmrtonosnijeg cunamija.

Koliko su nepredvidljive pandemije influence, toliko je nepredvidljiv i sam virus. Mi ne znamo ništa o patogenetskom potencijalu soja koji će izazvati sledeću pandemiju. Sledeća pandemija može biti relativno benigna, kao one iz 1968. i 1957, ili stvarno maligna, kao epizoda iz 1918. godine. Ne znamo ni da li će sledeću pandemiju izazvati trenutno najveći problem, H5N1, ili neki drugi soj virusa influence. Nepoznato nam je kako će se sledeća pandemija razvijati, kojom brzinom će se širiti svetom i u koliko talasa. Ne znamo koje su dobne grupe pod najvećim rizikom za najteži ishod. Nemamo pojma da li će sledeća pandemija ubiti 2, 20 ili 200 miliona ljudi.

Zato ne iznenađuje što su zdravstveni stručnjaci osetljivi na rizik od nove pandemije. Pandemija H5N1 influence koja sada vlada među pticama sa povremenom transmisijom na ljude veoma brine, zbog intrigantnih paralela između virusa H5N1 i soja iz 1918. godine. Ako H5N1 stekne sposobnost lake transmisije sa ljudi na ljude, čak i najkonzervativniji scenario predviđa do 100 miliona ambulantnih pregleda, više od 25 miliona hospitalizacija i nekoliko miliona smrtnih slučajeva u svetu (WHO Checklist 2005).

Mudro je ovo shvatiti i napraviti plan za najgore, kad se suočavamo sa nepoznatom pretnjom. Pošto je pretnja globalna, i strategija mora biti globalna – prilično nezahvalan posao kada znamo da je naš svet izdeljen u preko 200 država. Imati posla sa tim državama i njihovim liderima je kao da imamo posla sa decom u obdaništu. U ovom otežanom kontekstu, SZO obavlja sjajan posao.

U sledećim poglavljima, obratićemo pažnju na različite aspekte rata sa influencom: globalni i individualni uticaj oboljenja, sam virus, kao i na individualno i globalno suočavanje sa nečim što jednog dana može postati jedna od najizazovnijih zdravstvenih kriza u istoriji medicine. Najvažnije je imati na umu, kad se govori o pandemijskoj influenci, da njen teški oblik ima malo zajedničkog sa sezonskom influencom. Pandemijska influenca nije obična influenca. Ovo treba imati na umu. Tigra ne treba nazivati mačkom.

 

Globalne posledice

Epidemije i pandemije

Influenca je ozbiljno respiratorno oboljenje koje stvara onemoćalost i izaziva komplikacije koje vode hospitalizaciji i umiranju, posebno kod starih. Svake godine, globalno opterećenje epidemijâ influence predstavlja 3-5 miliona slučajeva teške bolesti i 300 000-500 000 smrtnih slučajeva. Rizik od teške forme bolesti i smrti najviši je kos tarijih od 65 godina, dece mlađe od 2 godine i osoba sa poremećajima koji izazivaju povišen rizik od razvoja komplikacija influence  (CDC 2005).

Novi epidemijski sojevi influence A javljaju se svakih 1-2 godine, stvaranjem odabranih tačkastih mutacija na dva površinska glikoproteina: hemaglutininu (HA) i neuraminidazi (NA). Nove varijacije mogu da izbegnu odbrambene mehanizme ljudskog domaćina i zato ne postoji trajni imunitet protiv virusa, kao što postoji kod velikih boginja, žute groznice, poliomijelitisa i morbila. Ove stalne i obično male promene antigenosti virusa influence A nazivaju se „antigenski drift, antigenski otklon“ i predstavljaju osnovu redovnih izbijanja epidemija influence (Slika 1). Uz to, sada postoje dokazi da mogu da istovremeno cirkulišu, održavaju se i epidemiološki značajno preraspoređuju brojni sojevi-potomci istog podtipa virusa (Holmes 2005).

 

 

Slika 1. Antigenski drift-otklon. Zahvaljujući: National Institute of Allergy and Infectious Disease

 

 

Slika 2. Antigenski shift-preskok. Zahvaljujoč: National Institute of Allergy and Infectious Disease

 

Nasuprot epidemijama, pandemije su retka zbivanja koja se događaju jednom u 10 do 50 godina. One su dokumentovane počev od XVI veka (WHO 2005b), a u poslednjih 400 godina zabeležena je 31 pandemija (Lazzari 2004). Tokom XX stoleća, dogodile su se tri pandemije influence (Tabela 1). Njihov uticaj na mortalitet varirao je od pogubnog do umerenog ili blagog (Simonson 2004). Pandemiju iz 1918. godine izazvao je virus H1N1 očigledno ptičjeg porekla (Reid 1999), dok su kasniji pandemijski sojevi – H2N2 iz 1957. i H3N2 iz 1968. godine – predstavljali preurežene viruse koji su sadržali gene poreklom od ptičjih virusa: tri 1957. (hemaglutinin, neuraminidaza i RNA polimeraza PB1) i dva (hemaglutinin i PB1) 1968. godine (Kawaoka 1989). Ove značajne promene antigenosti nekog virusa influence nazivaju se „antigenski šift, antigenski pomak“ (Slika 2).

 

Tabela 1: Antigenski šiftovi-preskoci i pandemije*

 

Naziv-oznaka virusa

Rezultujuća pandemija

Broj žrtava

1889

H3N2

umerena

?

1918

H1N1 ("Španska")

pustošeća

50-100 miliona

1957

H2N2 ("Azijska")

umerena

1 milion

1968

H3N2 ("Hong Kong")

blaga

1 milion

?

 

 

 

* H = hemaglutinin; N = neuraminidaza

Pandemije influence kruže zemaljskom kuglom u uzastopnim talasima, i ne postoji način da se spreči širenje novog pandemijskog virusa influence. Novi soj virusa ipak će na kraju, tokom nekoliko godina, dospeti svuda i zaraziće praktično svako ljudsko biće. Sezonske stope smrtnosti zbog pneumonije i influence mogu ostati povišene više godina, kao što se pokazalo u sezonama tokom decenije posle 1968, kojima je dominirao soj A(H3N2), kod osoba uzrasta 45-64 godina u SAD (Simonsen 2004).

Jedna od odlika pandemijske influence je pomeranje smrtnosti prema mlađim uzrasnim grupama. Polovina smrtnih slučajeva povezanih sa influencom tokom pandemija 1968, i veliki deo smrtnih slučajeva povezanih sa influencom tokom pandemija 1957. i 1918. godine, pogodila je osobe mlađe od 65 godina (Simonson 1998).

 

1918

Prva pandemija influence u XX stoleću širila se manje-više istovremeno u tri različita talasa tokom perioda od 12 meseci 1918-1919. godine po Evropi, Aziji i Severnoj Americi (Barry 2004, Taubenberger 2006). To je bila najgora pandemija u istoriji, koja je ubila više ljudi nego I svetski rat, i generalno se pretpostavlja da je umrlo bar 50 miliona ljudi (Johnson 2002). Prvi talas, koji je započeo u proleće 1918. godine, bio je veoma kontagiozan ali ne naročito smrtonosan. Tek se drugim talasom, koji je počeo septembra, proširila smrtonosna forma pandemije.

 

 

Slika 3. Bolnica za hitne slučajeve, Camp Funston, Kanzas. Fotografije iz epidemije influence 1918. godine. Kopirajt: National Museum of Health & Medicine, Washington, D.C. http://InfluenzaReport.com/link.php?id=19

 

Virus iz 1918. bio je ekstremno virulentan i izazvao je mnogo smrtnih slučajeva usled sekundarne bakterijske pneumonije. Primarna virusna pneumonija mogla je ubiti prethodno zdrave mlade osobe za 2 dana. Klinički tok teških bolesnika bio je tako neobičan, da su istraživači sumnjali da li se uopšte radi o influenci (WHO 2005b). Simptomi su 1918. godine bili tako neobični da se bolest u početku pogeršno označavala kao denga, kolera ili tifus (Barry 2004).

U manje teškim slučajevima, većina pacijenata prolazila je kroz tipičnu influencu sa 3-5 dana groznice, nakon čega je sledilo izlečenje (Kilbourne 2006). Nasuprot potonjim pandemijama, većina smrtnih slučajeva koji su se dogodili tokom pandemije 1918. godine, pogodila je mlade i zdrave osobe između 15 i 35 godina života, a 99% svih smrtnih slučajeva dogodio se u osoba mlađih od 65 godina.

Dobijanje genomske RNA virusa iz 1918. godine, iz arhiviranog autopsijskog materijala fiksiranog formalinom i iz smrznutog nefiksiranog tkiva pluća jedne žrtve influence sahranjene u permafrostu novembra 1918 (Taubenberger 1997), omogućilo je potpuno kodiranje sekvenci osam segmenata RNA virusa H1N1 iz 1918 (Taubenberger 2005). Prema ovom istraživanju, virus iz 1918. nije bio reasortiran (preuređen) – kao oni iz pandemija 1957. i 1968. – već verovatnije jedan virus potpuno sličan ptičjem, koji se adaptirao na čoveka.

 

1957

Pandemiju 1957. godine prouzrokovao je H2N2, klinički blaži virus od onog koji je bio odgovoran za pandemiju 1918. Izbijanja su često bila eksplozivna, ali je broj umrlih bio mnogo niži. Smrtnost je pokazala karakterističniju sliku, sličnu onoj koja se sreće u sezonskim epidemijama, sa najvećim brojem umrlih ograničenim na malu decu i stare  (WHO 2005b). Oboleli sa preegzistirajućim hroničnim bolestima i trudnice bili su pod posebnim rizikom od razvoja plućnih komplikacija (Louria 1957). Globalna ekscesivna smrtnost u toku pandemije 1957. godine procenjena je na 1-2 miliona umrlih.

 

1968

Pandemija 1968. godine takođe je bila blaga. Njen uticaj na smrtnost nije čak bio posebno težak u poređenju sa teškom epidemijom iz 1967-1968. godine (poslednja epidemija H2N2), kao ni sa dve teške epidemije H3N2 iz 1975-1976. i iz 1980-1981. godine (Simonsen 2004). Smrtnost je bila procenjena na oko 1 milion, a u SAD skoro 50% svih smrtnih slučajeva skopčanih sa influencom pogodilo je populaciju mlađih od 65 godina. Sero-arheološka istraživanja pokazala su da je većina osoba starih 77 i više godina imala H3 antitela pre nego što je bila izložena novom pandemijskom virusu (Dowdle 1999) i da su preegzistirajuća anti-H3 antitela mogla zaštititi starije (>77 godina) tokom pandemija H3N2 1968. godine.

 

Od 1968, bila je samo jedna epizoda – 1976. godine – kada je pogrešno predviđen početak nove pandemije (Dowdle 1997, Gaydos 2006, Kilbourne 2006).

 

Aktuelna situacija

Velike pandemije događale su se tokom istorije prosečno na svakih 30 godina i postoji generalna saglasnost da će se dogoditi još jedna pandemija influence. Nemoguće je predvideti koji soj virusa influence će biti virus sledeće pandemije. Jedan od mogućih kandidata je ptičji soj H5N1 koji je postao endemski među vodenim pticama i domaćom živinom u mnogim delovima Jugoistočne Azije, a nedavno se raširio preko Azije u Evropu i Afriku. Nedavna istraživanja pokazala su da se sekvenca virusa influence iz 1918. razlikuje od sekvence ptičjih virusa samo u 10 aminokiselina i da je iyvestan broj istih takvih promena otkriven u visoko patogenim H5N1 virusima koji odnedavno cirkulišu (Taubenberger 2005).

Za sada ptičja influenca H5N1 ostaje uglavnom oboljenje ptica. Barijera među vrstama je značajna: uprkos infekciji desetina miliona domaćih ptica u širokim geografskim područjima tokom dve godine, laboratorisjki je potvrđeno manje od 200 slučajeva kod ljudi (WHO 200601). Slučajevi kod ljudi, prvi put dokazani 1997. godine  (Yuen 1998), koincidirali su sa izbijanjem visokopatogene H5N1 ptičje influence kod živine. Dokazana je vrlo ograničena transmisija soja H5N1 sa čoveka na čoveka među zdravstvenim radnicima i članovima porodice koji su bili u kontaktu (Katz 1999, Buxton Bridges 2000). Iako su H5 antitela otkrivena u ovim grupama, ukazujući na infekciju ovim virusom, nije se dogodio nijedan slučaj teškog oboljenja.

 

Nedovoljno je podataka koji bi pokazali u kojoj se meri asimptomna infekcija ili klinički blago oboljenje javljaju nakon infekcije visokopatogenim ptičjim sojevima H5N1. Ako su asimptomne infekcije česte, onda bi smrtnost od 55% zbog teške humane H5N1 bolesti koja je objavljena 21. marta 2006. godine (WHO 20060321) bila naravno manje alarmantna. Međutim, ove epizode mogu biti izuzetak, bar u nekim okolnostima. U jednom istraživanju sprovedenom u jednom kambodžanskom selu sa epidemijom H5N1 među živinom i 4 fatalna slučaja kod ljudi, ispitivanje krvi kod 351 seljana nije otkrilo više nijedan slučaj, iako su mnogi seljani bili značajno izloženi zaraženoj živini (ProMED 20060322.0893 i Buchy, lično saopštenje).

Do sada, bolest je prvenstveno pogađala decu i mlade odrasle osobe. Od 116 obolelih čiji su demografski podaci objavljeni na vebsajtu SZO od decembra 2003 do 9. februara 2006, 50% je imalo 16 godina i manje, 75% bilo je mlađe od 30 godina, a 90% mlađe od 40 godina (Promed 20060211.0463). Razlog za ovakvu starosnu distribuciju (rizik od ekspozicije, nejasnoće u prijavljivanju oboljenja, faktori vezani za pojedinačnog domaćina, itd) nije jasan. Takođe se ne zna da li, i u kojoj meri, genetski sastav igra ulogu u osetljivosti i otpornosti na infekciju virusom influence H5N1 (Promed 20060216.0512).

Očekuje se da će sledeća pandemija izazvati klinički manifestno oboljenje u 2 milijarde ljudi. Scenarija u najboljem slučaju, modelirana prema blagoj pandemiji iz 1968, predviđaju između 2 i 7.4 miliona obolelih (WHO 2005b). Međutim, ako na današnju populaciju ekstrapoliramo smrtnost udruženu sa virusom influence iz 1918. godine, moguća je globalna smrtnost od 180 do 360 miliona (Osterholm 2005).

 

Uticaj na pojedinca

Sudbina pojedinca tokom izbijanja influence, endemijskog ili pnademijskog, različita je. Procenjuje se da oko polovina inficiranih nema kliničkim simptoma niti znakova. Među ostalim, klinička prezentacija varira od afebrilnih respiratornih simptoma koji podražavaju običnu prehladu, do febrilnih oboljenja koja mogu imati sve oblike, od blagih do onesposobljavajućih (Hoffmann 2006a), i mogu izazvati poremećaje koji će uticati na pluća, srce, mozak, jetru, bubrege i mišiće (Nicholson 2003).

Na klinički tok utiče starost obolelog, stepen prethodno postojećeg imuniteta, svojstva virusa, pušenje, komorbiditet, imunosupresija, trudnoća (Nicholson 2003). Smrt se uglavnom javlja kao posledica primarne virusne pneumonije ili sekundarnih respiratornih bakterijskih oboljenja, posebno u bolesnika sa prethodno postojećim plućnim ili kardiopulmonalnim oboljenjima. Vrlo mladi i stari obično imaju najviši rizik od razvijanja ozbiljnih komplikacija; međutim, tokom pandemija se smrtnost pomera prema mlađim dobnim grupama (Simonson 1998).

Izgleda da je replikacija subtipova virusa influence kod ljudi ograničena na ćelije respiratornog epitela. Kada virus uđe u ćeliju, izaziva kompleksne citopatogenetske efekte, prvenstveno u cilindričnim epitelnim ćelijama, prekidajući sintezu domaćinovih proteina. Gubitak bitnih proteina dovodi do nekroze ćelije domaćina (Yuen 2005). Brojni su individualni faktori, vezani za zaštitu ili povećanje rizika od fatalnog ishoda, izazvanog datim sojem virusa influence (Behrens and Stoll 2006), a verovatno igraju ulogu i genetski faktori koji utiču na domaćinovu osetljivost. Specifični imunitet prema određenim virusnim epitopima ili izvestan stepen unakrsnog imuniteta mogu objasniti zašto su ljudi stariji od 65 godina bili manje pogođeni pandemijom iz 1918. godine. Nepoznato je da li slični mehanizmi igraju ulogu u neobičnoj starosnoj distribuciji slučajeva u sadšnjem izbijanju ptičje H5N1 influence (ProMED 20060211.0463).

Neuobičajena težina H5N1 infekcije kod ljudi u početku je pripisivana postojanju mnogobrojnih baznih aminokiselina u neposrednoj blizini mesta cepanja, što je odlika karakteristična za visoko patogene viruse ptičje influence A  (Subbarao 1998). Postojanje ovih baznih aminokiselina čini protein osetljivim na proteaze iz raznih vrsta tkiva i omogućuje vanplućno rasejanje zbog proširenog tropizma prema tkivima (Yuen 2005). Drugo objašnjenje može biti u ključnom značaju interferonâ u sprečavanju širenja virusa izvan respiratornog trakta i ometanju, od strane H5N1, ovog urođenog mehanizma antivirusne odbrane. Dokazano je da nestrukturni (NS) gen visokopatogenih H5N1 virusa prenosi rezistenciju na antivirusne efekte interferonâ i faktora tumorske nekroze alfa  (tumor necrosis factor alpha, TNF-alfa) (Seo 2002). Izgleda da H5N1 virusi indukuju jaču transkripciju proinflamatornih citokina nego što to čine H3N2 i H1N1 virusi, i da su moćni induktori proinflamatornih citokina makrofaga, što je najizrazitije za TNF-alfa (Cheung 2002). Ovi mehanizmi mogu konačno da dovedu do citokinske oluje i smrti (Peiris 2004).

U interpandemijskoj epidemiji influence, oporavak od interpandemijske influence obično protiče bez komplikacija. U teškim slučajevima huumane H5N1 influence, međutim, smrtnost je do sada bila značajna (WHO 20060213). Dominantna klinička slika u fatalnim slučajevima obuhvata dispnoju, ARDS i multiorgansku disfunkciju (Hoffmann 2006a), sa medijanom vremena od pojave simptoma do smrti od 9 dana (n=76) (http://www.influenzareport.com/links.php?id=16).

 

Virus

Zarazne bolesti su rezultat sukoba interesa između makroorganizma i mikroorganizma. To nami nije nepoznato.

 

 

Šta je virusu potrebno da uspe

Da bi postao pandemijski soj, virus influence mora da zadovolji niz uslova. On mora da

·         uđe u ljudski organizam i da se u njemu razmnožava

·         izazove oboljenje ljudi

·         se lako prenosi između ljudi.

Idealno, mora da bude patogeniji od drugih sojeva virusa influence sa kojima je u kompeticiji. U sadašnjoj situaciji, potencijalno pandemijski virus je u kompeticiji sa već cirkulišućim sojevima H3N2 i H1N1.

Preduslov za uspeh je dobra prilagođenost: prilagođenost ljudskim ćelijama; sposobnost da preuzme mašineriju za proizvodnju domaćinove ćelije da bi ona počela da proizvodi novo potomstvo; ali i da izaziva kašalj i kijanje da bi se virusno potomstvo dalje širilo. Ključ za uspeh je virulencija (Noah 2005, Obenauer 2006, Salomon 2006) – i novotarija; ako je virus zaista nov, većina ljudi imaće malo ili nimalo zaštite od njega. Novi virus imaće neograničen pristup praktično svakom ljudskom biću i naći će teren od preko 6.5 milijardi ljudi. Ovo je jedna od najvećih biomasa na svetu.

 

Prenošenje moći sa jednog vladajućeg subtipa virusa influence na novi naziva se „antigenski šift, antigenski pomak“ jer je potrebno da se antigenska svojstva novog virusa dramatično promene da bi se izbegao imuni sistem praktično čitavog čovečanstva. Antigenski pomak je glavna promena kod virusâ influence A, koja rezultuje novim hemaglutininom i/ili  neuraminidaznim proteinima. Ova promena može se dogoditi usled: 1) preraspoređivanja segmentiranog genoma dva roditeljska virusa ili 2) postepene mutacije jednog životinjskog virusa. Da bi došlo do preraspoređivanja, i virus kandidat za novu pandemiju, obično ptičjeg porekla, i već cirkulišući ljudski virus, tj. H3N2 ili H1N1, moraju da inficiraju istu ćeliju domaćina čoveka. Unutar ćelije, geni oba virusa se razmenjuju i prespajaju u jedan potpuno nov virus (ovo nije seks, ali iz didaktičkih razloga može se shvatiti kao takvo). To se dogovdilo 1957. i 1968. godine (Slika 2).

 

Preraspodeđivanje možda nije najbolji put za virus koji bi bio kandidat za pandemiju. Novija svedočanstva o rekombinantnim virusima koji sadrže gene pandemijskog virusa iz 1918. godine pokazuju da su virusi sa ekspresijom jednog ili više gena iz 1918. bili manje virulentni od onih sa svih osam gena eksprimiranih zajedno (Tumpey 2005). Virus iz 1918. bio je poseban: izgleda da on nije bio rezultat preraspoređivanja tva postojeća virusa, već jedan kompletno ptičji ili njemu sličan virus, koji se potepeno adaptirao na ljudskog domaćina u etapnim mutacijama korak-po-korak (Taubenberger 2005).  Očigledno je privlačna spekulacija da je pojava potpuno novog, adaptiranog na čoveka, virusa ptičje influence 1918. godine (n=1) mogla biti smrtonosnija od pojave virusa iz 1957. i 1968. godine (nastalih preraspoređivanjem) (n=2), ali takva spšekulacija nije naučna. Zanimljivo – i zabrinjavajuće – neke zamene aminokiselina u virusu iz 1918., koje ga odlikuju od standardnih ptičjih sekvenci, mogu se videti i kod visokopatogenih sojeva ptičje influence H5N1, što ukazuje da ove promene olakšavaju replikaciju virusa u ljudskim ćelijama i povećavaju patogenost (Taubenberger 2005).

 

 

Virusologija

Virusi influence A i B su virusi sa omotačem i segmentiranim genomom koji sačinjavaju osam jednostrukih negativnih segmenata RNA koji sadrže od 890 do 2341 segmenata (Gürtler 2006). Oni su sferne ili filamentozne strukture, prečnika 80 do 120 nm (Slike 4 i 5). Kada se poprečno preseku, virioni influence podsećaju na simetričnu picu pepperoni, sa kolutom paprike u sredini i još sedam kolutova ravnomerno raspoređenih uokolo (Noda 2006). Na osnovu antigenosti površinskih glikoproteina, hemaglutinina (HA) i neuraminidaze (NA), virusi influence A dalje se dele u šesnaest H (H1-H16 [Fouchier 2005]) i devet N (N1-N9) podtipova. HA je glavni antigen za neutralizujuća antitela, i uključen je u vezivanje virusa za receptore na ćeliji domaćina. NA je vezana za oslobađanje viriona-potomaka sa površine ćelije. Sada cirkulišu među ljudima samo virusi podtipova H1N1 i H3N2.

 

Slika 4. Obojena elektronska mikrografija virusa ptičjeg gripa A H5N1 (vidljive u zlatnoj boji) kultivisanog na MDCK ćelijama (vidljive u zelenoj boji). Zahvaljujući CDC/ Cynthia Goldsmith, Jacqueline Katz, and Sharif R. Zaki, Public Health Image Library, http://phil.cdc.gov/Phil/home.asp

 

Slika 5. To je negativno obojena elektronska mikrografija (TEM) prikazuje ultrastrukturne detalje brojnih viriona. Zahvaljujući CDC/ Dr. F. A. Murphy, Public Health Image Library, http://phil.cdc.gov/Phil/home.asp

 

Prirodni rezervoar i opstanak

 

Virusi influence A javljaju se u velikom mnoštvu vrsta, pretežno ptičjih, posebno kod vodenih ptica, kod kojih je infekcija uglavnom crevna, preneta vodom i asimptomna. Domaća patka u Jugoistočnoj Aziji je glavni domaćin virusa influence A a takođe igra i centralnu ulogu u nastanku i održavanju virusa H5N1 (Li 2004). U Tajlandu je postojala jaka povezanost H5N1 virusa i mnoštva pataka i, u manjoj meri, kokošaka koje su slobodno pasle, sa postojanjem močvarnog zemljišta i prisustvom ljudi. Izgleda da su močvare koje se koriste za proizvodnju pirinča u dve godišnje žetve, gde u njivama sa pirinčem patke slobodno pasu tokom cele godine, kritičan faktor u opstajanju i širenju HPAI (Gilbert 2006).

 

Visokopatogeni virusi ptičjeg gripa mogu da opstanu tokom dužeg perioda, posebno pri niskim temperaturama (npr. u vodi kontaminiranoj stajskim đubretom). U vodi virus može da preživi do četiri dana pri temperaturi od 22oC, a više od 30 dana na 0oC. U zamrznutom materijalu virus verovatno preživljava neograničeno. Nedavna istraživanja pokazuju da su H5N1 virusi, izolovani 2004. godine, postali stabilniji, i da preživljavaju na 37oC 6 dana – izolati iz epidemije 1997. preživljavali su samo 2 dana (WHO 20041029). Virus ubijaju toplota (56oC tokom 3 sata ili 60oC tokom 30 minuta) i uobičajeni dezinficijensi, kao što su formalin ili jedinjenja joda.

 

Transmisija

Influenca se prvenstveno prenosi sa čoveka na čoveka putem kapljica (prečnika >5 μm) iz nosa i grla zaražene osobe koja kašlje i kija (Slika 6). Čestice ne ostaju suspendovane u vazduhu, i za transmisiju je potreban blizak kontakt (90-180 cm). Transmisija se takođe može odvijati direktnim kontaktom sa kože na kožu ili indirektnim kontaktom sa respiratornim sekretima (dodirivanje kontaminiranih površina a onda dodirivanje očiju, nosa ili usta). Širenje influence moguće je od dva dana pre do približno 5 dana posle pojave simptoma. Deca mogu širiti virus 10 dana ili duže.

 

 

Slika 6. Kijanjem bez pepreka se u okolinu pošalje 2000 do 4000 kapljica, koje sadrže bakterije. Image copyright by Prof. Andrew Davidhazy, Rochester Institute of Technology. Used with permission. (http://www.rit.edu/~andpph)

 

Kako su virusi influence normalno visoko specifični za vrstu, samo retko mogu da se preliju i izazovu infekciju u drugoj vrsti. Ovo je posledica razlika u ćelijskim receptorima koje virusi koriste. Virusi ptičje influence vezuju se za glikoproteine ćelijske površine koji sadrže sijalil-galaktozilne ostatke povezane 2-3 vezom, dok se virusi ljudi vezuju za receptore koji sadrže terminalne delove sa 2-6 vezama između sijalilnog i galaktozilnog ostatka. Da bi se ptičji virus lako prenosio među ljudima, neophodne je da stekne sposobnost vezivanja za ćelije koje ispoljavaju 2-6 receptore da bi mogao prodreti u ćeliju i tamo se replikovati. Mada zamena jedne aminokiseline može značajno da izmeni specifičnost ptičjih H5N1 virusa za receptor (Gambaryan 2006), trenutno je nepoznato koje su specifične mutacije nužne da bi učinile H5N1 virus lako i održivo prenosivim među ljudima, ali potencijalni putevi kojima H5N1 može mutirati i steći specifičnost za čoveka zaista postoje (Stevens 2006).

Od 1959. godine, humane infekcije ptičjim virusima influence retko su se događale. Od stotina sojeva ptičje influence A, poznato je samo za četiri da su izazvali infekciju kod ljudi: H5N1, H7N3, H7N7 i H9N2 (WHO 200601). Osim kod H5N1, infekcija kod ljudi je rezultovala uglavnom blagim simptomima a retko teškom bolešću (Du Ry van Beest Holle 2003, Koopmans 2004). Za H5N1 virus, izgleda da je glavni izvor infekcije kod ljudi blizak kontakt sa mrtvim ili bolenim pticama (tj. klanje, čerupanje, tranžiranje i priprema) ili izloženost pilećem fecesu na igralištima (WHO 200601).

 

H5N1: napredak

U ovom trenutku, H5N1 infekcija među ljudima je relativno retka, mada je preko inficirane živine morala da postoji rasprostranjena ekspozicija. Ovo ukazuje da je barijera između vrsta za sticanje ovog ptičjeg virusa još uvek prilično visoka za H5N1 – uprkos tome što je virus u opticaju skoro 10 godina. Međutim, izgleda da su u proteklim godinama sojevi H5N1 virusa postali patogeniji i da su proširili domet svog dejstva:

 

Individualni nadzor

Pokušajte da se ne zarazite, a ako se zarazite, pokušajte da tretirate klice. U nadzoru influence, ova medicinska mudrost se teoretski prevodi kao: 1) tri odbrambene linije u profilaksi (profilaksa ekspozicije, vakcinacija, profilaktička primena antivirusnih lekova) i 2) jedna odbrambena linija lečenja (antivirusni lekovi). Zbog same prirode infekcije influencom – inficirane osobe mogu biti zarazne čak 24-48 sati pre ispoljavanja simptoma – profilaksa ekspozicije praktično je nemoguća tokom epidemije ili pandemije koja je u toku, naročito u našem visoko mobilnom i gusto naseljenom svetu.

 

 

Sprečavanje epidemije

 

Sprečavanje ekspozicije

Osnovne mere lične higijene, smišljene pre više od stoleća, još uvek su kamen temeljac profilakse. Lekari treba da podstiču redovno pranje ruku kod članova porodica bolesnika. Uopšte, ljude treba sprečavati da dodiruju nos ili usta. Na svaki mogući način smanjiti efekat kijanja i kašljanja (WHO 2006a).

 

Vakcinacija

Vakcinacija protiv virusa influence je drugi kamen temeljac u prevenciji influence. Preporučuje se da vakcinacija na severnoj hemisferi otpočne u oktobru. Preporuke u vezi sa sastavom vakcine izdaju se svake godine, na osnovu detaljnih ispitivanja sojeva koji cirkulišu. Vakcinacija protiv prevalentnog divljeg tipa virusa influence preporučuje se za sve osobe koje pripadaju grupama visokog rizika, što uključuje osobe stare 65 i više godina (CDC 2005), one sa hroničnim oboljenjima posebno dijabetesom, hroničnim respiratornim i srčanim oboljenjima, kao i osobe kompromitovanog imuniteta usled bolesti ili konkomitantne terapije. Uz to, generalno se preporučuje da se svo zdravstveno osoblje svake godine vakciniše protiv influence (CDC 2006b). Stopa vakcinacije protiv influence zavisi od više promenljivih faktora, koji uključuju izričitu preporuku lekara i medijsku pokrivenost (Ma 2006).

Kod zdravih vakcinisanih odraslih osoba, efikasnost posle jedne doze može iznositi čak 80-100%, dok kod nevakcinisanih odraslih (onih koji primaju svoju prvu imunizaciju protiv influence), efikasnost dostiže ovu vrednost tek posle druge doze. Uz neko prateće stanje (npr. HIV infekcija, malignitet, transplantacija bubrega), efikasnost je niža (Korsman 2006); međutim, zaštita na kraju krajeva zavisi od osobe koja je vakcinisana i od usaglašenosti vakcine i cirkulišućeg virusa (Wong 2005).

Nedavno je izvršena revizija svedočanstava o efikasnosti i efektivnosti vakcina protiv influence kod osoba starih 65 i više godina. Dobro odabrane vakcine prevenirale su hospitalizaciju, pneumoniju, respiratorna oboljenja, srčana oboljenja i smrt. Efektivnost je bolja kod ljudi koji žive u domovima za stare nego kod starih osoba koje žive van takvih institucija (Jefferson 2005). Inaktivisana vakcina redukuje egzacerbacije u osoba sa hroničnom opstrukcijskom bolešću pluća (Poole 2006). Vakcine protiv influence efikasne su u dece starije od dve godine, ali malo ima dokaza za mlađu decu (Smith 2006). Nazalno raspršivanje žive vakcine izgleda da bolje deluje nego inaktivisane vakcine u prevenciji oboljevanja od influence.

 

Antivirusni lekovi

U odabranim populacijama, antivirusni lekovi mogu biti korisna opcija kod onih koji nisu pokriveni ili su neadekvatno zaštićeni vakcinacijom. Treba naglasiti, ipak, da profilaktička primena raspoloživih antivirusnih lekova ni na koji način nije zamnea za godišnju vakcinaciju po preporuci nacionalnih zdravstvenih službi.

 

Kandidati za kretkotrajnu profilaktičku primenu antivirusnih lekova su pacijenti pod visokim rizikom koji su vakcinisani tek pošto je epdemija već otpočela, kao i nevakcinisani, a pod visokim rizikom, kontakti osobe obolele od influence. U nekim slučajevima, profilaksa može biti indikovana kada je aktuelna epidemija uzrokovana sojem koji nije zastupljen u vakcini. Za više podataka, videti Hoffmann 2006b.

 

Od dve raspoložive klase lekova, adamantani (amantadin, rimantadin) odnedavno su pod pritiskom, otkako je otkriveno da je globalna prevalenca adamantan/rezistentnih virusa influence značajn o porasla sa 0.4% u sezoni 1994-1995., na 12.3% u sezoni 2003-2004 (Bright 2005). Veruje se da je povišena incidenca rezistencije u Kini posledica prekomerne upotrebe amantadina dobijenog u slobodnoj prodaji posle izbijanja teškog akutnog respiratornog sindroma [severe acute respiratory syndrome (SARS)] (Hayden 2006). U SAD, 109 od 120 (91%) virusa influence A (H3N2) izolovanih u sezoni 2005-2006 do 12. januara 2006 imalo je izmenu aminokiseline na poziciji 31 u M2 proteinu, koja izaziva rezistenciju na amantadin i rimantadin (CDC 2006, Bright 2006). Na osnovu ovih rezultata, CDC je izdao privremenu preporuku da se ni amantadin ni rimantadin ne koriste za lečenje ili profilaksu influence A u Sjedinjenim Američkim Državama do kraja sezone influence 2005-2006. godine. U ovom periodu, treba odabrati oseltamivir ili zanamivir ako treba da se u lečenje i profilaksu influence uključi antivirusni lek.

 

Lečenje u toku epidemije

U nekomplikovanim slučajevima, bed rest sa odgovarajućom hidratacijom je tretman izbora za većinu adolescenata i mlađih odraslih bolesnika (Hoffmann 2006b). Antibiotici treba da budu rezervisani za lečenje sekundarnih bakterijskih pneumonija.

 

Stariji lekovi, rimantadin i amantadin, efikasni su samo protiv influenca A virusa (CDC 2005). Međutim, ima malo raspoloživih podataka o starijim ljudima; lekovi imaju više neželjenih efekata; a u sezoni 2005/2006, CDC je odvraćao od primene ovih lekova (videti prethodni odeljak). Ako se koriste rimantadin i amantadin, važno je redukovati verovatnoću pojave virusa rezistentnih na antivirusne lekove. Zato treba prekinuti lečenje amantadinom ili rimantadinom što je ranije moguće, tipično nakon 3-5 dana lečenja, ili unutar 24-48 sati posle povlačenja simptoma i znakova (CDC 2005).

Novim inhibitorima neuraminidaze dozvoljeno je lečenje bolesnika starih godinu i više dana (oseltamivir) i sedam i više godina (zanamivir). Oni su indikovani kod bolesnika sa nekomplikovanim akutnim oboljenjem koji imaju simptome ne duže od 2 dana. Preporučena dužina lečenja je za oba leka 5 dana.

 

Profilaksa tokom pandemije

Problem sa novim pandemijskim sojem virusa influence je u tome što nema mesta na Zemlji gde se od njega može sakriti. Na kraju će praktično svaka ljudska jedinka biti inficirana novim virusom, od prosjaka u Parizu do predsednika neke bogate zapadne države. Ako ne dobijete virus tokom prvog talasa pandemije, verovatno ćete ga dobiti u drugom. A ako ga ne dobijete ni u drugom talasu, dobićete ga tokom jedne od budućih epidemija. Ako nov pandemijski soj virusa influence preuzme vodeću ulogu kao izazivač influence kod ljudi, potrebno je da svako uspostavi zaštitni odgovor antitelima na ovaj virus – prosto zato što će virus ostati godinama među nama. Antitela će obezbediti neku zaštitu od novog soja virusa influence, ali da bi se antitela stvorila, potrebno je prethodno biti zaražen ili vakcinisan.

 

Za ogromnu većinu od 6.5 milijardi ljudi, neće biti raspoložive vakcine brzo po pristizanju novog virusa pandemijske influence. Kada se pokaže da se nov virus može efikasno prenositi mežu ljudima, trebaće oko 6 meseci da se otpočne proizvodnja odgovarajuće vakcine. Zatim će snabdevanje vakcinom biti ekstrmno neadekvatno, i biće potrebne godine da bi se proizvelo dovoljno vakcina za 6.5 milijardi ljudi. Uz to, proizvodni kapaciteti skoncentrisani su u Australiji, Kanadi, Francuskoj, Nemačkoj, Italji, Japanu, Holandiji, Velikoj Britaniji i SAD, i može se očekivati da će zemlje proizvođači kontrolisati distribuciju vakcine (Fedson 2005). Možemo zamisliti ko će biti prvi dobiti vakcinu.

Stoga je racionalno pretpostaviti da velika većina čovečanstva neće imati pristupa ni vakcini ni antivirusnim lekovima tokom mnogo, mnogo meseci. Bez vakcine ili sa vakcinom koja prekasno stigne, poželjno je razraditi strategiju koja će izaći na kraj sa pandemijom. Suprotstaviti se ili izbeći – to će biti pitanje koje će mnogi sebi postaviti.

 

Prosto suprotstavljanje novom pandemijskom virusu i nadanje u srećni ishod ostavlja problem blagovremenosti. I zaista, potoje kontradiktorni dokazi koji je trenutak najadekvatniji za infekciju:

 

Obično se kod zaraznih bolesti zapaža pojava da patogenima slabi virulencija kako evoluiraju u ljudskoj populaciji. Ovo bi išlo u prilog drugoj opciji, tj. izbegavanju novog virusa influence koliko je duže to moguće. Još jedna prednost ovog izbora je u tome da će, nekoliko meseci po otpočinjanju pandemije, inicijalni haos sa kojim će se suočiti zdravstvena služba biti bar delimično razrešen.

 

Najekstremnija opcija vezana za izbegavanje influence bilo bi bekstvo u udaljena područja Zemljine kugle – planinska sela Korzike, Libijsku pustinju, Američku Samou (Barry 2004). To bi moglo biti delotvorno, ali možda i ne bi. Ako direktno suočavanje, bez zaštite, sa novim virusom postane neizbežno, neka zaštita je ipak moguća: maske za lice (ali, da li će njih biti svugde? i koliko dugo?) i društveno distanciranje (ne odlaziti na skupove, ostajati u kući koliko je to moguće) – ali šta ako radite kao kasirka u pretrpanom pariskom supermarketu, kao vozač metroa u Londonu, kao službenik u centralnoj berlinskoj pošti? Odakle vam novac ako ne radite nekoliko meseci? Možete li se potpuno izdvojiti od ljudi? Možete li se potpuno izdvojiti od života?

 

Lečenje u toku pandemije

Ne znamo da li će sledeći pandemijski soj virusa influence biti osetljiv na sada raspoložive antivirusne lekove. Ako to bude H5N1 virus, inhibitori neuraminidaze oseltamivir i zanamivir mogu biti ključni u planiranju priprema za pandemiju (Moscona 2005). Opet, većini stanovništva Zemlje ovi lekovi neće biti dostupni. Zalihe tih lekova su male a kapaciteti nza proizvodnju ne mogu se lako izgraditi. Čak i u zemljama koje su nagomilale rezerve oseltamivira, distribucija leka kojeg nema dovoljno predstavljaće etički problem u lečenju. U nekim zemljama sa izraženim razlikama u bogatstvu (npr. neke afričke i latinoameričke zemlje, SAD), mogu se predviteti socijalni nemiri.

 

Iskustva u lečenju H5N1 bolesti kod ljudi ograničeno je i klinički izveštaji do sada publikovani daju prikaz samo nekoliko obolelih (Yuen 1998, Chan 2002, Hien 2004, Chotpitayasunondh 2005, WHO 2005, de Jong 2005). Naročito u H5N1 oboljenju nisu jasni optimalna doza i trajanje lečenja oseltamivirom, pa su predložene sledeće preliminarne preporuke (WHO 2005):

 

Iako se oseltamivir generalno dobro toleriše, neželjena dejstva naročito na digestivni trakt mogu biti izraženija kod većih doza, naročito preko 300 mg/dan (WHO 2006d). Za više podataka, pogledati  Hoffmann 2006b.

 

Globalni nadzor

Nadzor izbijanja influence dobro je definisan za epidemije, a manje dobro za pandemije.

 

Nadzor epidemija

Kamen temeljac medicinske intervencije u interpandemijskim periodima je vakcinacija (videti rezime kod CDC 2005). Kako virusi influence stalno mutiraju, potrebno je svake godine revidirati sastav vakcine. Proizvodnja vakcina je dobro uhodana procedura: tokom godine, centri za nadzor influence u 82 zemlje širom sveta prate cirkulišuće sojeve virusa influence i uočavaju trendove. Svetska zdravstvena organizacija onda odlučuje koji sojevi će najviše podsećati na sojeve koji će cirkulisati sledeće zimske sezone i proizvođači vakcina otpočinju sa proizvodnjom. Odluka o sastavu sledećeg „kotela“ donosi se svakog februara za sledeću zimu na severnoj hemisferi (WHO 2006b) i svakog septembra za sledeću zimu na južnoj hemisferi (za više podataka, pogledati Korsman 2006i sliku na http://influenzareport.com/link.php?id=15). Predviđanje evolucionih promena virusnog hemaglutinina nije lako i nije uvek uspešno. U godinama kada predviđeni soj ne odgovara stvarnom soju, zaštićenost vakcinom može biti samo 30%.

 

Nadzor pandemije

- Videti i Reyes-Terán 2006 i WHO 2006c -

 

Pandemije teške influence predstavljaju redak i nepredvidiv događaj. Nadzor nad neočekimanim situacijama zahteva prepoznavanje veličine problema koji predstoje. Uticaj na ljudsko zdravlje može biti nepredvidljiv, a izražava se brojem

Generalno se pretpostavlja da će tokom prve godine sledeće pandemije novim virusom biti inficirano 2 milijarde ljudi i da će polovina od njih imati simptome. Manje su pouzdane procene broja obolelih kojima će biti potrebna hospitalizacija i broja umrlih. Tokom pandemija 1957. i 1968. godine, prekomerna smrtnost je procenjivana na po oko milion osoba. Nasuprot tome, veruje se da je od pandemije influence 1918. godine stradalo 50 miliona ljudi. Prekomerna smrtnost tokom poslednje pandemije influence kretala se od 26 do 2777 na 100 hiljada (Tabela 2). Prilagođeno današnjoj svetskoj populaciji, ove brojke bi se kretale između 1.7 i 180 miliona umrlih.

 

Tabela 2: Broj umrlih u pandemijama XX veka i projekcije za sledeću pandemiju*

 

Populacija

Smrtnih žrtava

na 100,000 stanovnika

1918

1,8 milijardi

50 miliona

2,777

1957

3,8 milijardi

1 milion

26

1968

4.5 milijardi

1 milion

27

Naredna

6,5 milijardi

1,7 milijna

26

Naredna

6,5 miljiardi

180 miliona

2,777

Na osnovu podataka sa http://www.census.gov/ipc/www/world.html +
http://Influenzareport.com/link.php?id=20

 

U zemljama kao što su Francuska, Španija, Nemačka, godišnja smrtnost od svih uzroka je oko 900 na 100 000 stanovnika. Pustošeća pandemija bi mogla stoga, u toku samo nekoliko meseci, izazvati triput više smrtnih slučajeva nego što se normalno dogodi tokom čitave godine. U svim zeljama došlo bi do društvenih i ekonomskih poremećaja različitog stepena. U svetu u kojem masovni mediji široko pokrivaju katastrofalna zbivanja, rezultujuća atmosfera bi verovatno bila nalik na scenario iz ratnih vremena. Naprotiv, blaga pandemija nalik onoj iz 1968. godine, prošla bi skoro neprimećeno i bez značajnog uticaja na nacionalne zdravstvene sisteme i na globalnu ekonomiju.

Zabrinutost da bi svet mogao proći kroz obnovljen scenario iz 1918. godine zasniva se na opservaciji da H5N1 virus koji se sada širi ima zabrinjavajuće slične karakteristike kao virus iz pandemije 1918. godine (Taubenberger 2005). Međutim, ako je H5N1 kandidat za sledeću pustošeću pandemiju influence, zašto još nije stekao sposobnost lakog širenja među ljudima? Tokom poslednjih godina, H5N1 je imao i vremena i prilike da mutira u pandemijski soj. Pa zašto nije? A ako nije mutirao za poslednjih skoro 10 godina, zašto bi to morao da učini u budućnosti? Tačno je da od 16 influenca H subtipova, samo za tri (H1, H2 i H3) se zna da su izazvali pandemiju među ljudima (1918, 1957, 1986. i, verovatno, 1889. godine [Dowdle 2006]), i čak je postavljena hipoteza da H5 ima kao prirodno svojstvo nesposobnost da se efikasno prenose sa čovaka na čoveka. Hoćemo li jednog dana otkriti da H5 virusi nisu podesni za humane pandemije, jer ne mogu svi mogući tipovi da se prerasporede da bi formirali funkcionalne sojeve za humanu pandemiju? Ne znamo.

 

Osim postepenih mutacija koje trensformišu virus ptičje influence u virus humane influence, preraspoređivanje je drugi način na koji se stvaraju novi pandemijski virusi. Dve pandemije pokrenute na osnovu ove pojave dogodile su se 1957. i 1968. godine. Obe su bile relativno blage i suštinski drugačije od onoga što se dogodilo 1918. Postoje neki preliminarni eksperimentalni dokazi da su virusi nastali preraspoređivanjem od virusa iz 1918. možda manje virulentni nego oni sa koordinisanom ekspresijom svih osam gena virusa iz 1918 godine (Tumpey 2005). Da li to znači da su pandemije koje rezultuju iz preraspoređivanja humanog i ptičjeg virusa imaju blaži tok nego pandemije izazvane virusom koji polako akumulira mutacije koje će omogućiti da „migrira“ iz plovuša u ljudskog domaćina? Ne znamo.

 

Katastrofa iz 1918. može da se nikad više ne ponovi. Ali pandemija influence 1918. godine se dogodila, a dobro planiranje znači biti pripremljen za najgore. Pošto je nemoguće predvideti da li će sledeća pandemija rezultovati u ~20 ili ~2000 smrtnih slučajeva na 100 000 stanovnika, međunarodna zajednica treba da se pripremi za brojku od 2000. Tri linije odbrane su suzbijanje, lekovi i vakcine.

 

Zadržavanje

Procenjuje se da su zadržavanje, suzbijanje i eliminacija novonastalog pandemijskog soja virusa influence na mestu nastanka mogući kombinovanjem antivirusne profilakse i mera društvenog udaljavanja (Ferguson 2005, Longini 2005). Za ovu svrhu, SZO je nedavno započela sa stvaranjem međunarodne zalihe od 3 miliona kura antivirusnih lekova koji bi se dostavili u područje u kojem se javlja potencijalna pandemija influence (WHO 20000824).

 

Ako se pandemija ne može zadržati i suzbiti rano ili u toku izbijanja, brza intervencija može bar da odloži međunarodno širenje i omogući da se dobije na dragocenom vremenu. Ključni kriterijumi za uspeh ove strategije su dati (Ferguson 2005). Međutim, optimalna strategija za korišćenje zaliha antivirusnih lekova nije poznata, jer zaustavljanje pandemije u nastanku na njenom izvorištu nije nikad ranije pokušano.

 

Lekovi

Kad je pandemija krenula – a vakcine još nisu dostupne – nacionalni odgovor zavisi od raspoloživosti antivirusnih lekova. Kako će potražnja za lekom previsiti ponudu, neke vlade smatraju da je stvaranje zaliha antivirusnih lekova, u obliku kapsula ili u obliku velikih količina aktivne supstance, održiva opcija.

Debata o tome koji lek treba da se skladišti u zalihama nije još završena. Do sada, uglavnom su pravljene zalihe oseltamivira kao inhibitora neuraminidaze. Posle skorašnje izolacije sojeva rezistentnih na oseltamivir u ozbiljnoj H5N1 infekciji, u arsenal lekova protiv influence A trebalo bi uključiti druge antivirusne agense na koje virus influence rezistentan na oseltamivir ostaje osetljiv (de Jong 2005) – drugim rečima: zanamivir.

 

Vrednost adamantana za stvaranje zaliha je manje jasna. Izolati H5N1 dobijeni od bolesnika u Kini 2003 i u jednoj lozi ptičjih i humanih H5N1 virusa u Tajlandu, Vijetnamu i Kambodži bili su rezistentni na adamantane (Hayden 2006). Međutim, izolati ispitivani iz sojeva koji su nedavno cirkulisali u Indoneziji, Kini, Mongoliji, Rusiji i Turskoj pokazali su se osetljivim na amantadin (Hayden 2005).

 

Što se tiče ekonomskog značaja, postoje dokazi da čak i pravljenje zaliha skupih inhibitora neuraminidaze može biti isplativo u lečenju obolelih i, ako je podržano adekvatnim zalihama, za kratkotrajnu profilaksu posle ekspozicije bliskih kontakata sa obolelima (Balicer 2005). Kada se porede strategije za stvaranje zaliha ovih lekova sa lečenjem i prevencijom influence u Singapuru, strategija „samo lečenje“ imala je optimalne ekonomske prednosti: procenjeno je da bi zalihe antivirusnih lekova za 40% stanovništva spasile 418 života i uštedelo 414 miliona dolara, po ceni od 52.6 miliona po ciklusu veka trajanja zalihe. Profilaksa je bila ekonomski povoljna u subpopulacijama visokog rizika, na koje otpada 78% smrtnih slučajeva, i u pandemijama u kojima je smrtnost veća od 0.6%. Profilaksa pandemija sa smrtnošću obolelih od 5% spasila bi 50 000 života i uštedela 81 milijardu dolara (Lee 2006).

 

Kad jednom započne pandemija, zemlje bez zaliha antivirusnih lekova verovatno neće moći da nabave nove količine. U ovom kontekstu preporučeno je da vlade donesu obavezujuće zakonske odredbe, koje dozvoljavaju proizvođačima generike da otpočnu lokalnu proizvodnju antivirusnih lekova na osnovu lokalnih zakona o patentima ili dopuštaju uvoz od proizvođača generičkih lekova po podnošljivim cenama  (Lokuge 2006). U Evropi, neke vlade pokušavaju da stvore zalihe inhibitora neuraminidaze oseltamivira za 25% populacije. Broj terapijskih doza potreban da se postigne ovaj stepen „pokrivenosti“ zasniva se na standardnoj dnevnoj kuri od dvaput 75 mg, tokom pet dana. Međutim, ako se ispostavi da su u značajnom broju pacijenata potrebne dvostruke doze, tokom dvostruko dužeg perioda (WHO 2005, WHO 2006d), zaliha planirana za 25% stanovništva može se istopiti dvaput brže nego što se očekuje.

Za detaljnije informacije o lečenju influence antivirusnim lekovima, videti  Hoffmann 2006b.

 

Vakcine

U idealnom svetu, imali bismo 6.5 milijardi vakcina dan pošto otpočne pandemija; uz to bismo imali 6.5 milijardi špriceva za ubrizgavanje vakcine i najzad, imali bismo neograničen broj medicinskog osoblja koje bi tu vakcinu davalo.

 

Mi ne živimo u idealnom svetu. Danas, svet ima kapacitet za proizvodnju oko 300 miliona doza trovalentne vakcine protiv influence godišnje, a najveći deo se proizvede u devet zemalja (Fedson 2005). 300 miliona doza trovalentne vakcine odgovara 900 milona doza univalentne, dovoljno da se vakciniše inicijalnom vakcinom i buster dozom 450 miliona ljudi – ako je H5N1 vakcina dovoljno imunogena.

 

Vakcine protiv influence trenutno se proizvode na oplođenim kokošijim jajima, što je proces koji je razvijen pre 50 godina (Osterholm 2005). Nove tehnologije bi mogle jednog dana da bolje razviju proizvodnju vakcina (Palese 2006). Vakcina snova bi omogućila zaštitu širokog spektra protiv svih subtipova influence A (Neirynck 1999, Fiers 2004, De Filette 2006), ali ove vakcine su eksperimentalne i godinama daleko od industrijske proizvodnje.

 

Distribucija

Kada su zalihe lekova i vakcine ograničene, zdravstvene vlasti moraju odlučiti kome će oni biti dostupni. Ko bi trebalo da prvi primi vakcine i antivirusne lekove čija je količina ograničena: mladi ili stari (Simonsen 2004)? Ako bi standard kojim se meri efektivnost medicinske intervencije bio „broj preveniranih smrtnih slučajeva“, onda bi verovatno prioritet trablo dati starima – pod pretpostavkom da mogu da stvore adekvatni odgovor antitelima na vakcinu protiv pandemijskog soja. Ali ako je bitno svesti na minimum broj izgubljenih godina života, onda bi vakcina bila bolje iskorišćena kod mladih i sredovečnih odraslih osoba (Simonsen 2004).

 

Australijska vlada je priznala da bi, u slučaju pandemije, njena zaliha antivirusnih lekova bila ograničena i rezervisana za osobe na poverljivom spisku za racionisanje (Lokuge 2006). Ko su te osobe? Lekari, vatrogasci, policija – ili političari i drugi VIP? Stručnjaci urgiraju da se stvori sistem za određivanje prioritetnih grupa pre nego što pandemija otpočne, da se takva shema prethodno usaglasi i da bude dovoljno fleksibilna da bi se na licu mesta prilagodila verovatnom nivou nesreće (Simonson 2004).

 

Zaključak

Dobra vest na osnovu epidemioloških istraživanja je da su prethodne pandemije dale znake upozorenja. U proleće 1918, pandemijski talas javio se 6 meseci pre drugog smrtonosnog jesenjeg talasa (Olson 2005). Azijski virus H2N2 influence opisan je do početka leta 1957, ali značajna smrtnost u SAD nije se pojavila do oktobra – a 1968. godine, pandemijski talas smrtnosti u Evropi doživeo je vrhunac čitavu godinu pošto se pandemijski soj pojavio (Simonson 2004).

 

Epidemiloška istraživanja pandemija u XX veku nude izvestan uvid u ono što se može očekivati kada se pojavi nova pandemija influence (Simonson 2004):

 

 

Doći će do nove pandemije, ali ne znamo kada. Ne znamo koliko će teška biti. Hoće li biti blaga kao poslednje dve pandemije iz 1968. i 1957. godine, kada je novi pandemijski soj nastao preraspoređivanjem od ranije postojećih humanih sojeva i jednog ptičjeg soja virusa influence? Ili će biti katastrofalna, kao pandemija iz 1918?

 

Samo će nam budućnost to pokazati. Budimo spremni!

 

Zlatni linkovi

Influenza. Special Issue of the Journal of Emerging Infectious Diseases, 2006. http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/contents_v12n01.htm

Pandemic Influenza: Confronting a Re-emergent Threat. Special Issue of the Journal of Infectious Diseases, 1997. http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/contents/v176nS1.html

 

Intervjui

Interview with Dr. Jeffrey Taubenberger. Spanish and avian flu pandemics. Nature Podcast, 6 October 2006 - http://www.nature.com/nature/podcast/v437/n7060/nature-2005-10-06.mp3

Interview with Dr. Frederick Hayden on antiviral resistance in influenza viruses. 23 February 2006 - http://content.nejm.org/cgi/content/full/354/8/785/DC1

Interview with Dr. Anne Moscona on the clinical implications of oseltamivir resistance. 22 December 2005 - http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/25/2633/DC1

Interview with Dr. Michael Osterholm on preparing for an influenza pandemic. 5 May 2005 - http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/18/1839/DC1

 

Literatura

1.     Amonsin A, Payungporn S, Theamboonlers A, et al. Genetic characterization of H5N1 influenza A viruses isolated from zoo tigers in Thailand. Virology 2006; 344: 480-91. Epub 2005 Sep 27. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16194557

2.     Aoki FY, Macleod MD, Paggiaro P, et al. Early administration of oral oseltamivir increases the benefits of influenza treatment. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 123-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12493796 - Full text at http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/51/1/123

3.     Apisarnthanarak A, Kitphati R, Thongphubeth K, et al. Atypical avian influenza (H5N1). Emerg Infect Dis 2004; 10: 1321-4. http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol10no7/04-0415.htm

4.     Balicer RD, Huerta M, Davidovitch N, Grotto I. Cost-benefit of stockpiling drugs for influenza pandemic. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1280-2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16102319 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no08/04-1156.htm

5.     Barry JM. 1918 revisited: lessons and suggestions for further inquiry. In: Board on Global Health. The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? The National Academies Press 2004. Available from http://darwin.nap.edu/books/0309095042/html/58.html

6.     Basler CF, Reid AH, Dybing JK, et al. Sequence of the 1918 pandemic influenza virus nonstructural gene (NS) segment and characterization of recombinant viruses bearing the 1918 NS genes. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 2746-51. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11226311 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/98/5/2746

7.     Behrens G, Stoll M. Pathogenesis and Immunology. In: Influenza Report. Kamps BS, Hoffmann C, Preiser W. Flying Publisher, Wuppertal, 2006. - Full text at http://www.influenzareport.com/ir/pathogen.htm

8.     Bright RA, Medina MJ, Xu X, et al. Incidence of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: a cause for concern. Lancet 2005; 366: 1175-81. Epub 2005 Sep 22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16198766

9.     Bright RA, Shay DK, Shu B, Cox NJ, Klimov AI. Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States. JAMA 2006; 295: 891-4. Epub 2006 Feb 2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16456087

10. Butler D. Thai dogs carry bird-flu virus, but will they spread it? Nature 2006; 439: 773. http://amedeo.com/lit.php?id=16482119

11. Butler D. Wartime tactic doubles power of scarce bird-flu drug. Nature 2005; 438: 6. http://amedeo.com/lit.php?id=16267514

12. Buxton Bridges C, Katz JM, Seto WH, et al. Risk of influenza A (H5N1) infection among health care workers exposed to patients with influenza A (H5N1), Hong Kong. J Infect Dis 2000; 181: 344-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10608786 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v181n1/990819/990819.html

13. CDC 1997. Isolation of Avian Influenza A(H5N1) Viruses from Humans - Hong Kong, May-December 1997. MMWR 1997; 46: 1204-7. Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00050459.htm

14. CDC 1998. Update: Isolation of Avian Influenza A(H5N1) Viruses from Humans - Hong Kong, 1997-1998. MMWR 1998; 46: 1245-47. Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00050775.htm

15. CDC 2005. Centers for Disease Control. Prevention and Control of Influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2005; 54 (RR08): 1-40. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5408a1.htm

16. CDC 2006. High levels of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses and interim guidelines for use of antiviral agents--United States, 2005-06 influenza season. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 44-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16424859 - Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5502a7.htm

17. CDC 2006b. Influenza vaccination of health-care personnel: recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC) and the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2006; 55: 1-16. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16498385 - Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr5502a1.htm

18. CDC 2006c. Increased antiviral medication sales before the 2005-06 influenza season--New York City. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2006; 55: 277-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16543882 - Full text at http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5510a3.htm

19. Chan PK. Outbreak of avian influenza A(H5N1) virus infection in Hong Kong in 1997. Clin Infect Dis 2002; 34: Suppl 2: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11938498 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/CID/journal/issues/v34nS2/010992/010992.html

20. Cheung CY, Poon LL, Lau AS, et al. Induction of proinflammatory cytokines in human macrophages by influenza A (H5N1) viruses: a mechanism for the unusual severity of human disease? Lancet 2002; 360: 1831-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12480361

21. Chotpitayasunondh T, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, et al. Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004. Emerg Infect Dis 2005; 11: 201-9. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol11no02/04-1061.htm

22. Claas EC, Osterhaus AD, van Beek R, et al. Human influenza A H5N1 virus related to a highly pathogenic avian influenza virus. Lancet 1998; 351: 472-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9482438 - http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140673697112120/fulltext

23. de Jong MD, Bach VC, Phan TQ, et al. Fatal avian influenza A (H5N1) in a child presenting with diarrhea followed by coma. N Engl J Med 2005; 352: 686-91. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15716562 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/7/686

24. de Jong MD, Tran TT, Truong HK, et al. Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection. N Engl J Med 2005b; 353: 2667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16371632 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/25/2667

25. Demicheli V, Jefferson T, Rivetti D, Deeks J. Prevention and early treatment of influenza in healthy adults. Vaccine 2000; 18: 957-1030. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10590322

26. Diggory P, Fernandez C, Humphrey A, Jones V, Murphy M. Comparison of elderly peopleŽs technique in using two dry powder inhalers to deliver zanamivir: randomised controlled trial. BMJ 2001; 322: 577-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11238150 - Full text at http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/322/7286/577

27. Dowdle WR. Influenza A virus recycling revisited. Bull World Health Organ 1999; 77: 820-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10593030 - Full text at http://whqlibdoc.who.int/bulletin/1999/Vol77-No10/bulletin_1999_77(10)_820-828.pdf

28. Dowdle WR. Influenza Pandemic Periodicity, Virus Recycling, and the Art of Risk Assessment. Emerg Infect Dis; 12: 34-9. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol12no01/05-1013.htm

29. Dowdle WR. Pandemic influenza: confronting a re-emergent threat. The 1976 experience. J Infect Dis 1997; 176: Suppl 1: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9240699

30. Du Ry van Beest Holle M, Meijer A, Koopmans M, de Jager C. Human-to-human transmission of avian influenza A/H7N7, The Netherlands, 2003. Euro Surveill 2005; 10. Full text at http://www.eurosurveillance.org/em/v10n12/1012-222.asp

31. Fedson DS. Preparing for pandemic vaccination: an international policy agenda for vaccine development. J Public Health Policy 2005; 26: 4-29. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15906873 - Full text at http://www.palgrave-journals.com/jphp/journal/v26/n1/pdf/3200008a.pdf

32. Ferguson NM, Cummings DA, Cauchemez S, et al. Strategies for containing an emerging influenza pandemic in Southeast Asia. Nature 2005; 437: 209-14. Epub 2005 Aug 3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16079797

33. Fiers W, De Filette M, Birkett A, Neirynck S, Min Jou W. A "universal" human influenza A vaccine. Virus Res 2004; 103: 173-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15163506

34. Fouchier RA, Munster V, Wallensten A, et al. Characterization of a novel influenza A virus hemagglutinin subtype (H16) obtained from black-headed gulls. J Virol 2005; 79: 2814-22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15709000 - Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/79/5/2814?view=long&pmid=15709000

35. Fouchier RA, Schneeberger PM, Rozendaal FW, et al. Avian influenza A virus (H7N7) associated with human conjunctivitis and a fatal case of acute respiratory distress syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 1356-61. http://www.pnas.org/cgi/content/full/101/5/1356

36. Gambaryan A, Tuzikov A, Pazynina G, Bovin N, Balish A, Klimov A. Evolution of the receptor binding phenotype of influenza A (H5) viruses. Virology 2006; 344: 432-8. Epub 2005 Oct 13. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16226289

37. Gao W, Soloff AC, Lu X, et al. Protection of mice and poultry from lethal H5N1 avian influenza virus through adenovirus-based immunization. J Virol 2006; 80: 1959-64. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16439551

38. Garner JS, and the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Guideline for isolation precautions in hospitals. Part II. Recommendations for isolation precautions in hospitals. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Am J Infect Control 1996; 24: 32-52. Full text at at http://www.cdc.gov/ncidod/dhqp/gl_isolation_ptII.html

39. Gaydos JC, Top FH, Hodder RA, Russell PK. Swine Influenza A Outbreak, Fort Dix, New Jersey, 1976. Emerg Infect Dis 2006; 12: 9-14. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-0965.htm

40. Gilbert M. Free-grazing Ducks and Highly Pathogenic Avian Influenza, Thailand. Emerg Infect Dis 2006; 12: 227-34. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16494747 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no02/05-0640.htm

41. Goto H, Kawaoka Y. A novel mechanism for the acquisition of virulence by a human influenza A virus. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95: 10224-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9707628 - Full text http://www.pnas.org/cgi/content/full/95/17/10224

42. Goto H, Wells K, Takada A, Kawaoka Y. Plasminogen-binding activity of neuraminidase determines the pathogenicity of influenza A virus. J Virol 2001; 75: 9297-301. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11533192 - Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/75/19/9297?pmid=11533192

43. Govorkova EA, Rehg JE, Krauss S, et al. Lethality to ferrets of H5N1 influenza viruses isolated from humans and poultry in 2004. J Virol 2005; 79: 2191-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15681421 - Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/abstract/79/4/2191

44. Gürtler L. Virology of Human Influenza. In: Influenza Report. Kamps BS, Hoffmann C, Preiser W. Flying Publisher, Wuppertal, 2006. - Full text at http://www.influenzareport.com/ir/virol.htm

45. Hatta M, Gao P, Halfmann P, Kawaoka Y. Molecular basis for high virulence of Hong Kong H5N1 influenza A viruses. Science 2001; 293: 1840-2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11546875 - Full text at http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/293/5536/1840

46. Hayden F, Klimov A, Tashiro M, et al. Neuraminidase inhibitor susceptibility network position statement: antiviral resistance in influenza A/H5N1 viruses. Antivir Ther 2005; 10: 873-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16430192

47. Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al. Use of the selective oral neuraminidase inhibitor oseltamivir to prevent influenza. N Engl J Med 1999; 341: 1336-43. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10536125 - Full text http://content.nejm.org/cgi/content/full/341/18/1336

48. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004; 189: 440-9. Epub 2004 Jan 26. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14745701 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v189n3/31422/31422.html

49. Hayden FG, Gubareva LV, Monto AS, et al. Inhaled zanamivir for the prevention of influenza in families. Zanamivir Family Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1282-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11058672 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/343/18/1282

50. Hayden FG, Osterhaus AD, Treanor JJ, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenzavirus infections. GG167 Influenza Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 874-80. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9302301 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/337/13/874

51. Hayden FG. Antiviral Resistance in Influenza Viruses � Implications for Management and Pandemic Response. N Engl J Med 2006; Volume 354:785-8. Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/354/8/785

52. Hedrick JA, Barzilai A, Behre U, et al. Zanamivir for treatment of symptomatic influenza A and B infection in children five to twelve years of age: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 410-7. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10819336

53. Herlocher ML, Truscon R, Elias S, et al. Influenza viruses resistant to the antiviral drug oseltamivir: transmission studies in ferrets. J Infect Dis 2004; 190: 1627-30. Epub 2004 Sep 28. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15478068 - Full text at http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/45/4/1216

54. Hien TT, Liem NT, Dung NT, et al. Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam. N Engl J Med 2004; 350: 1179-88. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14985470 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/350/12/1179

55. Hoelscher MA, Garg S, Bangari DS, et al. Development of adenoviral-vector-based pandemic influenza vaccine against antigenically distinct human H5N1 strains in mice. Lancet 2006; 367: 475-81. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16473124

56. Hoffmann C, Kamps BS. Clinical presentation. In: Influenza Report. Kamps BS, Hoffmann C, Preiser W. Flying Publisher, Wuppertal, 2006a. - Full text at http://www.influenzareport.com/ir/cp.htm

57. Hoffmann C, Kamps BS. Treatment and Prophylaxis. In: Influenza Report. Kamps BS, Hoffmann C, Preiser W. Flying Publisher, Wuppertal, 2006b. - Full text at http://www.influenzareport.com/ir/tr.htm

58. Hoffmann C, Rockstroh J, Kamps BS. HIV Medicine 2005. Flying Publisher, Wuppertal, 2005. - Full text at http://www.HIVMedicine.com

59. Holmes EC, Ghedin E, Miller N, et al. Whole-genome analysis of human influenza A virus reveals multiple persistent lineages and reassortment among recent H3N2 viruses. PLoS Biol 2005; 3: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16026181 - Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=16026181

60. Hulse-Post DJ, Sturm-Ramirez KM, Humberd J, et al. Role of domestic ducks in the propagation and biological evolution of highly pathogenic H5N1 influenza viruses in Asia. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 10682-7. Epub 2005 Jul 19. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16030144

61. Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A, Rudin M, Di Pietrantonj C, Demicheli V. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people: a systematic review. Lancet 2005; 366: 1165-74. Epub 2005 Sep 22. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16198765

62. Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality of the 1918-1920 "Spanish" influenza pandemic. Bull Hist Med 2002; 76: 105-15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11875246

63. Johnson NP, Mueller J. Updating the accounts: global mortality of the 1918-1920 "Spanish" influenza pandemic. Bull Hist Med 2002; 76: 105-15. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11875246

64. Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003; 163: 1667-72. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12885681 - Full text at http://archinte.ama-assn.org/cgi/content/abstract/163/14/1667

65. Katz JM, Lim W, Bridges CB, et al. Antibody response in individuals infected with avian influenza A (H5N1) viruses and detection of anti-H5 antibody among household and social contacts. J Infect Dis 1999; 180: 1763-70. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10558929 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v180n6/990415/990415.html

66. Kawaoka Y, Krauss S, Webster RG. Avian-to-human transmission of the PB1 gene of influenza A viruses in the 1957 and 1968 pandemics. J Virol 1989; 63: 4603-8. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=2795713 - Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?pubmedid=2795713

67. Keawcharoen J, Oraveerakul K, Kuiken T, et al. Avian influenza H5N1 in tigers and leopards. Emerg Infect Dis 2004; 10: 2189-91. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15663858 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol10no12/04-0759.htm

68. Kilbourne ED. Influenza pandemics of the 20th century. Emerg Infect Dis 2006; 12: 9-14. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-1254.htm

69. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza A viruses in children treated with oseltamivir: descriptive study. Lancet 2004; 364: 759-65. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15337401

70. Koopmans M, Wilbrink B, Conyn M, et al. Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands. Lancet 2004; 363: 587-93. Full text at http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS014067360415589X/fulltext

71. Korsman S. Vaccines. In: Influenza Report 2006. Flying Publisher, Wuppertal, 2006 - Available from http://www.influenzareport.com/ir/vaccines.htm

72. Kuiken T, Rimmelzwaan G, van Riel D, et al. Avian H5N1 influenza in cats. Science 2004; 306: 241. Epub 2004 Sep 2. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15345779

73. Lazzari S, Stohr K. Avian influenza and influenza pandemics. Bull World Health Organ 2004; 82: 242. http://amedeo.com/lit.php?id=15259251 - Full text at http://www.who.int/entity/bulletin/volumes/82/4/242.pdf

74. Le QM, Kiso M, Someya K, et al. Avian flu: isolation of drug-resistant H5N1 virus. Nature 2005; 437: 1108. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16228009

75. Lee VJ. Economics of neuraminidase inhibitor stockpiling for pandemic influenza, singapore. Emerg Infect Dis 2006; 12: 95-102. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16494724 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-0556.htm

76. Li KS, Guan Y, Wang J, et al. Genesis of a highly pathogenic and potentially pandemic H5N1 influenza virus in eastern Asia. Nature 2004; 430: 209-13. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15241415

77. Li S, Schulman J, Itamura S, Palese P. Glycosylation of neuraminidase determines the neurovirulence of influenza A/WSN/33 virus. J Virol 1993; 67: 6667-73. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=8411368 - Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?pubmedid=8411368

78. Lokuge B, Drahos P, Neville W. Pandemics, antiviral stockpiles and biosecurity in Australia: what about the generic option? Med J Aust 2006; 184: 16-20. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16398625 - Full text at http://www.mja.com.au/public/issues/184_01_020106/lok10852_fm.html

79. Longini IM Jr, Nizam A, Xu S, et al. Containing pandemic influenza at the source. Science 2005; 309: 1083-7. Epub 2005 Aug 3. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16079251

80. Louria DB, Blumenfeld HL, Ellis JT, Kilbourne ED, Rogers DE. Studies on influenza in the pandemic of 1957-1958. II. Pulmonary complications of influenza. J Clin Invest 1959; 38: 213-65. Full text at http://www.pubmedcentral.gov/articlerender.fcgi?pubmedid=13620784

81. Ma KK, Schaffner W, Colmenares C, Howser J, Jones J, Poehling KA. Influenza vaccinations of young children increased with media coverage in 2003. Pediatrics 2006; 117: Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16452325

82. Maines TR, Lu XH, Erb SM, et al. Avian influenza (H5N1) viruses isolated from humans in Asia in 2004 exhibit increased virulence in mammals. J Virol 2005; 79: 11788-800. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16140756

83. Matrosovich M, Tuzikov A, Bovin N, et al. Early alterations of the receptor-binding properties of H1, H2, and H3 avian influenza virus hemagglutinins after their introduction into mammals. J Virol 2000; 74: 8502-12. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10954551 - Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/full/74/18/8502

84. Monto AS, Fleming DM, Henry D, et al. Efficacy and safety of the neuraminidase inhibitor zanamivir in the treatment of influenza A and B virus infections. J Infect Dis 1999; 180: 254-61. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10395837 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/JID/journal/issues/v180n2/990003/990003.html

85. Monto AS, Robinson DP, Herlocher ML, Hinson JM Jr, Elliott MJ, Crisp A. Zanamivir in the prevention of influenza among healthy adults: a randomized controlled trial. JAMA 1999; 282: 31-5. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10404908 - Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/282/1/31

86. Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med 2005; 353: 1363-73. http://amedeo.com/lit.php?id=16192481 - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/353/13/1363

87. Neirynck S, Deroo T, Saelens X, Vanlandschoot P, Jou WM, Fiers W. A universal influenza A vaccine based on the extracellular domain of the M2 protein. Nat Med 1999; 5: 1157-63. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10502819

88. Nicholson KG, Aoki FY, Osterhaus AD, et al. Efficacy and safety of oseltamivir in treatment of acute influenza: a randomised controlled trial. Neuraminidase Inhibitor Flu Treatment Investigator Group. Lancet 2000; 355: 1845-50. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10866439

89. Nicholson KG, Wood JM, Zambon M. Influenza. Lancet 2003; 362: 1733-45. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14643124

90. Noah DL, Krug RM. Influenza virus virulence and its molecular determinants. Adv Virus Res 2005; 65: 121-45. http://amedeo.com/lit.php?id=16387195

91. Noda T, Sagara H, Yen A, et al. Architecture of ribonucleoprotein complexes in influenza A virus particles. Nature 2006; 439: 490-492. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16437116

92. Obenauer JC, Denson J, Mehta PK, et al. Large-scale sequence analysis of avian influenza isolates. Science 2006; 311: 1576-80. Epub 2006 Jan 26. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16439620

93. Olson DR, Simonsen L, Edelson PJ, Morse SS. Epidemiological evidence of an early wave of the 1918 influenza pandemic in New York City. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 11059-63. Epub 2005 Jul 26. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16046546 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/102/31/11059

94. Osterholm MT. Preparing for the next pandemic. N Engl J Med 2005; 352: 1839-42. Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/full/352/18/1839

95. Palese P. Making better influenza virus vaccines? Emerg Infect Dis 2006. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-1043.htm

96. Peiris JS, Yu WC, Leung CW, et al. Re-emergence of fatal human influenza A subtype H5N1 disease. Lancet 2004; 363: 617-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=14987888

97. Perkins LE, Swayne DE. Pathogenicity of a Hong Kong-origin H5N1 highly pathogenic avian influenza virus for emus, geese, ducks, and pigeons. Avian Dis 2002; 46: 53-63. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11924603

98. Peters PH Jr, Gravenstein S, Norwood P, et al. Long-term use of oseltamivir for the prophylaxis of influenza in a vaccinated frail older population. J Am Geriatr Soc 2001; 49: 1025-31. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11555062

99. Poole P, Chacko E, Wood-Baker R, Cates C. Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16437444

100.                      Worldwide (02); Demographics of human avianProMED 20060211.0463. Avian influenza, human  influenza. Archive number 20060211.0463. Available at http://www.promedmail.org/

101.                     ProMED 20060216.0512. Avian Influenza, human: Genetic risk? Promed number 20060216.0512. Accessed on 17 February 2006 - Available at http://www.promedmail.org/

102.                     ProMED 20060224.0603. South Korea - asymptomatic human infection. Promed number 20060224.0603. Accessed on 25 February 2006 - Available at http://www.promedmail.org/

103.                     ProMED 20060322.0893. Avian Influenza's Human-attack Pathway Revealed. Promed number 20060322.0893. Accessed on 23 March 2006 - Available at http://www.promedmail.org/

104.                     Reid AH, Fanning TG, Hultin JV, Taubenberger JK. Origin and evolution of the 1918 "Spanish" influenza virus hemagglutinin gene. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 1651-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9990079 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/96/4/1651

105.                     Reyes-Terán. Pandemic Preparedness. In: Influenza Report. Kamps BS, Hoffmann C, Preiser W. Flying Publisher, Wuppertal, 2006a. - Full text at http://www.influenzareport.com/ir/pp.htm

106.                     Rimmelzwaan GF, van Riel D, Baars M, et al. Influenza A Virus (H5N1) Infection in Cats Causes Systemic Disease with Potential Novel Routes of Virus Spread within and between Hosts. Am J Pathol 2006; 168: 176-83. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16400021

107.                     Salomon R, Franks J, Govorkova EA, et al. The polymerase complex genes contribute to the high virulence of the human H5N1 influenza virus isolate A/Vietnam/1203/04. J Exp Med 2006; Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16533883

108.                     Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, et al. Guillain-Barre syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976--1977. Am J Epidemiol 1979; 110: 105-23. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=463869

109.                     Seo SH, Hoffmann E, Webster RG. Lethal H5N1 influenza viruses escape host anti-viral cytokine responses. Nat Med 2002; 8: 950-4. Epub 2002 Aug 26. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12195436

110.                     Shortridge KF. Pandemic influenza: a zoonosis? Semin Respir Infect 1992; 7: 11-25. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1609163

111.                     Shortridge KF. Pandemic influenza: a zoonosis? Semin Respir Infect 1992; 7: 11-25. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=1609163

112.                     Simonsen L, Clarke MJ, Schonberger LB, Arden NH, Cox NJ, Fukuda K. Pandemic versus epidemic influenza mortality: a pattern of changing age distribution. J Infect Dis 1998; 178: 53-60. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9652423 - Full text at http://www.journals.uchicago.edu/cgi-bin/resolve?JIDv178p53PDF

113.                     Simonson L. Pandemic influenza and mortality: past evidence and projections for the future. In: Board on Global Health. The Threat of Pandemic Influenza: Are We Ready? The National Academies Press 2004. Available from http://darwin.nap.edu/books/0309095042/html/89.html

114.                     Smith S, Demicheli V, Di Pietrantonj C, et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database Syst Rev 2006. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16437500

115.                     Stevens J, Blixt O, Tumpey TM, Taubenberger JK, Paulson JC, Wilson IA. Structure and Receptor Specificity of the Hemagglutinin from an H5N1 Influenza Virus. Science 2006; Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16543414

116.                     Subbarao K, Klimov A, Katz J, et al. Characterization of an avian influenza A (H5N1) virus isolated from a child with a fatal respiratory illness. Science 1998; 279: 393-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9430591 - Full text at http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/279/5349/393

117.                     Taubenberger JK, Morens DM. 1918 influenza: the mother of all pandemics. Emerg Infect Dis 2006; 12: 15-22. Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-0979.htm

118.                     Taubenberger JK, Reid AH, Krafft AE, Bijwaard KE, Fanning TG. Initial genetic characterization of the 1918 "Spanish" influenza virus. Science 1997; 275: 1793-6. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9065404 - Full text at http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/275/5307/1793

119.                     Taubenberger JK, Reid AH, Lourens RM, Wang R, Jin G, Fanning TG. Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes. Nature 2005; 437: 889-93. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16208372

120.                     Thanawongnuwech R, Amonsin A, Tantilertcharoen R, et al. Probable tiger-to-tiger transmission of avian influenza H5N1. Emerg Infect Dis 2005; 11: 699-701. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15890122 - Full text at http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no05/05-0007.htm

121.                     Thorson A, Petzold M, Chuc NTK, Ekdahl K. Is Exposure to Sick or Dead Poultry Associated With Flulike Illness? Arch Intern Med 2006; 166: 119-123. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16401820

122.                     Tiensin T, Chaitaweesub P, Songserm T, Chaisingh A, Hoonsuwan W, Buranathai C, et al. Highly pathogenic avian influenza H5N1, Thailand, 2004. Emerg Infect Dis [serial on the Internet]. 2005 Oct 19. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol11no11/05-0608.htm

123.                     Treanor JJ, Hayden FG, Vrooman PS, et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor oseltamivir in treating acute influenza: a randomized controlled trial. US Oral Neuraminidase Study Group. JAMA 2000; 283: 1016-24. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10697061 - Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/283/8/1016

124.                     Tumpey TM, Basler CF, Aguilar PV, et al. Characterization of the reconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science 2005; 310: 77-80. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16210530

125.                     Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Mikulasova A, et al. Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 13849-54. Epub 2002 Oct 4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12368467 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/99/21/13849

126.                     Tumpey TM, Garcia-Sastre A, Mikulasova A, et al. Existing antivirals are effective against influenza viruses with genes from the 1918 pandemic virus. Proc Natl Acad Sci U S A 2002; 99: 13849-54. Epub 2002 Oct 4. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=12368467 - Full text at http://www.pnas.org/cgi/content/full/99/21/13849

127.                     Uiprasertkul M, Puthavathana P, Sangsiriwut K, et al. Influenza A H5N1 replication sites in humans. Emerg Infect Dis 2005; 11: 1036-41. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16022777

128.                     Welliver R, Monto AS, Carewicz O, et al. Effectiveness of oseltamivir in preventing influenza in household contacts: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 748-54. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11176912 - Full text at http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/285/6/748

129.                     WHO 20000824. Donation of three million treatments of oseltamivir to WHO will help early response to an emerging influenza pandemic. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2005/pr36/en/index.html - Access 14 January 2006.

130.                     WHO 2004. WHO interim guidelines on clinical management of humans infected by influenza A(H5N1). Available from http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/clinicalmanage/en/index.html - accessed on 14 January 2006.

131.                     WHO 20041029. Laboratory study of H5N1 viruses in domestic ducks: main findings. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/labstudy_2004_10_29/en. Accessed 30 October 2005.

132.                     WHO 2005. The Writing Committee of the World Health Organization (WHO). Avian influenza A (H5N1) infection in humans. N Engl J Med 2005; 353: 1374-85. - Full text at http://content.nejm.org/cgi/content/extract/353/13/1374

133.                     WHO 20050818. Geographical spread of H5N1 avian influenza in birds. Available from http://www.who.int/csr/don/2005_08_18/en - Accessed on 26 January 2006.

134.                     WHO 20051223. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO. 23 December 2005. Accessed at http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2005_12_23/en/index.html

135.                     WHO 2005b. Avian influenza: assessing the pandemic threat. Available from http://www.who.int/csr/disease/influenza/WHO_CDS_2005_29/en - Accessed on 16 January 2006

136.                     WHO 200601. Avian influenza (" bird flu") - Fact sheet. January 2006. Available from http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/avianinfluenza_factsheetJan2006/en/index.html - Accessed on 26 January 2006.

137.                     WHO 20060114. Cumulative number of confirmed human cases of avian Influenza A /(H5N1) reported to WHO. Available from http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en - Accessed on 17 January 2006.

138.                     WHO 20060220. Avian influenza: significance of mutations in the H5N1 virus. Available from http://www.who.int/csr/2006_02_20/en/index.html - Accessed on 25 February 2006.

139.                     WHO 20060228. H5N1 avian influenza in domestic cats. Available from http://www.who.int/csr/don/2006_02_28a/en/index.html - Accessed on 28 February 2006.

140.                     WHO 20060309. Avian influenza - H5N1 infection found in a stone marten in Germany. Available from http://www.who.int/csr/don/2006_03_09a/en/index.html - Accessed on 15 March 2006.

141.                     WHO 20060321. Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO. Accessed on 23 February 2006 from http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_03_21/en/index.html

142.                     WHO 2006a. World Health Organization Writing Group. Nonpharmaceutical interventions for pandemic influenza, national and community measures. Emerg Infect Dis. 2006 Jan. Available from http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/05-1371.htm

143.                     WHO 2006b. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2006-2007 northern hemisphere influenza season. Available at http://www.who.int/csr/disease/influenza/recommendations2007north/en/index.html - Accessed on 14 March 2006.

144.                     WHO 2006c. WHO pandemic influenza draft protocol for rapid response and containment. Available at http://InfluenzaReport.com/link.php?id=18 - Accessed 17 March 2006.

145.                     WHO 2006d. Advice on use of oseltamivir. Available from http://InfluenzaReport.com/link.php?id=17; accessed 17 March 2006.

146.                     WHO Checklist 2005. WHO checklist for influenza pandemic preparedness planning. Available from http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/WHO_CDS_CSR_GIP_2005_4/en/index.html - Accessed on 16 January 2006.

147.                     WHO Situation Updates. Available from http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/updates/en/index.html - Accessed on 26 January 2006.

148.                     Winkle S. Kulturgeschichte der Seuchen. Komet; Frechen 1997.

149.                     Wong SS, Yuen KY. Influenza vaccination: options and issues. Hong Kong Med J 2005; 11: 381-90. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=16219958 - Full text at http://www.hkmj.org.hk/hkmj/abstracts/v11n5/381.htm

150.                     Yuen KY, Chan PK, Peiris M, et al. Clinical features and rapid viral diagnosis of human disease associated with avian influenza A H5N1 virus. Lancet 1998; 351: 467-71. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=9482437 - Full text at http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140673698011829/fulltext

151.                     Yuen KY, Wong SS. Human infection by avian influenza A H5N1. Hong Kong Med J 2005; 11: 189-99. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=15951584 - Full text at http://www.hkmj.org.hk/hkmj/abstracts/v11n3/189.htm

152.                     Zambon MC. Epidemiology and pathogenesis of influenza. J Antimicrob Chemother 1999; 44: Suppl : 3-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=10877456 - Full text at http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/44/suppl_2/3

153.                     Zitzow LA, Rowe T, Morken T, Shieh WJ, Zaki S, Katz JM. Pathogenesis of avian influenza A (H5N1) viruses in ferrets. J Virol 2002; 76: 4420-9. Abstract: http://amedeo.com/lit.php?id=11932409 - Full text at http://jvi.asm.org/cgi/content/abstract/76/9/4420