Grip 2006

Bernd Sebastian Kamps i Gustavo Reyes-Terán

 

Prevod: Dimitrije Ponomarov

 

Zelene veze: Besplatni članci sa punim tekstom

 

Pandemije influence podsećaju na elementarne nepogode velikih razmera: znamo da će se dogoditi, ali ne znamo ni vreme ni veličinu zbivanja. U većini drugih aspekata, one se razlikuju. Zemljotresi u Tokiju ili San Fransisku traju nekoliko sekundi do nekoliko minuta – pandemije se šire svetom u uzstopnim talasima tokom nekoliko meseci ili godina. A i posledice su različite: pandemija influence može biti hiljadu puta smrtonosnija od najsmrtonosnijeg cunamija.

Koliko su nepredvidljive pandemije influence, toliko je nepredvidljiv i sam virus. Mi ne znamo ništa o patogenetskom potencijalu soja koji će izazvati sledeću pandemiju. Sledeća pandemija može biti relativno benigna, kao one iz 1968. i 1957, ili stvarno maligna, kao epizoda iz 1918. godine. Ne znamo ni da li će sledeću pandemiju izazvati trenutno najveći problem, H5N1, ili neki drugi soj virusa influence. Nepoznato nam je kako će se sledeća pandemija razvijati, kojom brzinom će se širiti svetom i u koliko talasa. Ne znamo koje su dobne grupe pod najvećim rizikom za najteži ishod. Nemamo pojma da li će sledeća pandemija ubiti 2, 20 ili 200 miliona ljudi.

Zato ne iznenađuje što su zdravstveni stručnjaci osetljivi na rizik od nove pandemije. Pandemija H5N1 influence koja sada vlada među pticama sa povremenom transmisijom na ljude veoma brine, zbog intrigantnih paralela između virusa H5N1 i soja iz 1918. godine. Ako H5N1 stekne sposobnost lake transmisije sa ljudi na ljude, čak i najkonzervativniji scenario predviđa do 100 miliona ambulantnih pregleda, više od 25 miliona hospitalizacija i nekoliko miliona smrtnih slučajeva u svetu (WHO Checklist 2005).

Mudro je ovo shvatiti i napraviti plan za najgore, kad se suočavamo sa nepoznatom pretnjom. Pošto je pretnja globalna, i strategija mora biti globalna – prilično nezahvalan posao kada znamo da je naš svet izdeljen u preko 200 država. Imati posla sa tim državama i njihovim liderima je kao da imamo posla sa decom u obdaništu. U ovom otežanom kontekstu, SZO obavlja sjajan posao.

U sledećim poglavljima, obratićemo pažnju na različite aspekte rata sa influencom: globalni i individualni uticaj oboljenja, sam virus, kao i na individualno i globalno suočavanje sa nečim što jednog dana može postati jedna od najizazovnijih zdravstvenih kriza u istoriji medicine. Najvažnije je imati na umu, kad se govori o pandemijskoj influenci, da njen teški oblik ima malo zajedničkog sa sezonskom influencom. Pandemijska influenca nije obična influenca. Ovo treba imati na umu. Tigra ne treba nazivati mačkom.

 

Globalne posledice

Epidemije i pandemije

Influenca je ozbiljno respiratorno oboljenje koje stvara onemoćalost i izaziva komplikacije koje vode hospitalizaciji i umiranju, posebno kod starih. Svake godine, globalno opterećenje epidemijâ influence predstavlja 3-5 miliona slučajeva teške bolesti i 300 000-500 000 smrtnih slučajeva. Rizik od teške forme bolesti i smrti najviši je kos tarijih od 65 godina, dece mlađe od 2 godine i osoba sa poremećajima koji izazivaju povišen rizik od razvoja komplikacija influence  (CDC 2005).

Novi epidemijski sojevi influence A javljaju se svakih 1-2 godine, stvaranjem odabranih tačkastih mutacija na dva površinska glikoproteina: hemaglutininu (HA) i neuraminidazi (NA). Nove varijacije mogu da izbegnu odbrambene mehanizme ljudskog domaćina i zato ne postoji trajni imunitet protiv virusa, kao što postoji kod velikih boginja, žute groznice, poliomijelitisa i morbila. Ove stalne i obično male promene antigenosti virusa influence A nazivaju se „antigenski drift, antigenski otklon“ i predstavljaju osnovu redovnih izbijanja epidemija influence (Slika 1). Uz to, sada postoje dokazi da mogu da istovremeno cirkulišu, održavaju se i epidemiološki značajno preraspoređuju brojni sojevi-potomci istog podtipa virusa (Holmes 2005).

 

 

Slika 1. Antigenski drift-otklon. Zahvaljujući: National Institute of Allergy and Infectious Disease

 

 

Slika 2. Antigenski shift-preskok. Zahvaljujoč: National Institute of Allergy and Infectious Disease

 

Nasuprot epidemijama, pandemije su retka zbivanja koja se događaju jednom u 10 do 50 godina. One su dokumentovane počev od XVI veka (WHO 2005b), a u poslednjih 400 godina zabeležena je 31 pandemija (Lazzari 2004). Tokom XX stoleća, dogodile su se tri pandemije influence (Tabela 1). Njihov uticaj na mortalitet varirao je od pogubnog do umerenog ili blagog (Simonson 2004). Pandemiju iz 1918. godine izazvao je virus H1N1 očigledno ptičjeg porekla (Reid 1999), dok su kasniji pandemijski sojevi – H2N2 iz 1957. i H3N2 iz 1968. godine – predstavljali preurežene viruse koji su sadržali gene poreklom od ptičjih virusa: tri 1957. (hemaglutinin, neuraminidaza i RNA polimeraza PB1) i dva (hemaglutinin i PB1) 1968. godine (Kawaoka 1989). Ove značajne promene antigenosti nekog virusa influence nazivaju se „antigenski šift, antigenski pomak“ (Slika 2).

 

Tabela 1: Antigenski šiftovi-preskoci i pandemije*

 

Naziv-oznaka virusa

Rezultujuća pandemija

Broj žrtava

1889

H3N2

umerena

?

1918

H1N1 ("Španska")

pustošeća

50-100 miliona

1957

H2N2 ("Azijska")

umerena

1 milion

1968

H3N2 ("Hong Kong")

blaga

1 milion

?

 

 

 

* H = hemaglutinin; N = neuraminidaza

Pandemije influence kruže zemaljskom kuglom u uzastopnim talasima, i ne postoji način da se spreči širenje novog pandemijskog virusa influence. Novi soj virusa ipak će na kraju, tokom nekoliko godina, dospeti svuda i zaraziće praktično svako ljudsko biće. Sezonske stope smrtnosti zbog pneumonije i influence mogu ostati povišene više godina, kao što se pokazalo u sezonama tokom decenije posle 1968, kojima je dominirao soj A(H3N2), kod osoba uzrasta 45-64 godina u SAD (Simonsen 2004).

Jedna od odlika pandemijske influence je pomeranje smrtnosti prema mlađim uzrasnim grupama. Polovina smrtnih slučajeva povezanih sa influencom tokom pandemija 1968, i veliki deo smrtnih slučajeva povezanih sa influencom tokom pandemija 1957. i 1918. godine, pogodila je osobe mlađe od 65 godina (Simonson 1998).

 

1918

Prva pandemija influence u XX stoleću širila se manje-više istovremeno u tri različita talasa tokom perioda od 12 meseci 1918-1919. godine po Evropi, Aziji i Severnoj Americi (Barry 2004, Taubenberger 2006). To je bila najgora pandemija u istoriji, koja je ubila više ljudi nego I svetski rat, i generalno se pretpostavlja da je umrlo bar 50 miliona ljudi (Johnson 2002). Prvi talas, koji je započeo u proleće 1918. godine, bio je veoma kontagiozan ali ne naročito smrtonosan. Tek se drugim talasom, koji je počeo septembra, proširila smrtonosna forma pandemije.

 

 

Slika 3. Bolnica za hitne slučajeve, Camp Funston, Kanzas. Fotografije iz epidemije influence 1918. godine. Kopirajt: National Museum of Health & Medicine, Washington, D.C. http://InfluenzaReport.com/link.php?id=19

 

Virus iz 1918. bio je ekstremno virulentan i izazvao je mnogo smrtnih slučajeva usled sekundarne bakterijske pneumonije. Primarna virusna pneumonija mogla je ubiti prethodno zdrave mlade osobe za 2 dana. Klinički tok teških bolesnika bio je tako neobičan, da su istraživači sumnjali da li se uopšte radi o influenci (WHO 2005b). Simptomi su 1918. godine bili tako neobični da se bolest u početku pogeršno označavala kao denga, kolera ili tifus (Barry 2004).

U manje teškim slučajevima, većina pacijenata prolazila je kroz tipičnu influencu sa 3-5 dana groznice, nakon čega je sledilo izlečenje (Kilbourne 2006). Nasuprot potonjim pandemijama, većina smrtnih slučajeva koji su se dogodili tokom pandemije 1918. godine, pogodila je mlade i zdrave osobe između 15 i 35 godina života, a 99% svih smrtnih slučajeva dogodio se u osoba mlađih od 65 godina.

Dobijanje genomske RNA virusa iz 1918. godine, iz arhiviranog autopsijskog materijala fiksiranog formalinom i iz smrznutog nefiksiranog tkiva pluća jedne žrtve influence sahranjene u permafrostu novembra 1918 (Taubenberger 1997), omogućilo je potpuno kodiranje sekvenci osam segmenata RNA virusa H1N1 iz 1918 (Taubenberger 2005). Prema ovom istraživanju, virus iz 1918. nije bio reasortiran (preuređen) – kao oni iz pandemija 1957. i 1968. – već verovatnije jedan virus potpuno sličan ptičjem, koji se adaptirao na čoveka.

 

1957

Pandemiju 1957. godine prouzrokovao je H2N2, klinički blaži virus od onog koji je bio odgovoran za pandemiju 1918. Izbijanja su često bila eksplozivna, ali je broj umrlih bio mnogo niži. Smrtnost je pokazala karakterističniju sliku, sličnu onoj koja se sreće u sezonskim epidemijama, sa najvećim brojem umrlih ograničenim na malu decu i stare  (WHO 2005b). Oboleli sa preegzistirajućim hroničnim bolestima i trudnice bili su pod posebnim rizikom od razvoja plućnih komplikacija (Louria 1957). Globalna ekscesivna smrtnost u toku pandemije 1957. godine procenjena je na 1-2 miliona umrlih.

 

1968

Pandemija 1968. godine takođe je bila blaga. Njen uticaj na smrtnost nije čak bio posebno težak u poređenju sa teškom epidemijom iz 1967-1968. godine (poslednja epidemija H2N2), kao ni sa dve teške epidemije H3N2 iz 1975-1976. i iz 1980-1981. godine (Simonsen 2004). Smrtnost je bila procenjena na oko 1 milion, a u SAD skoro 50% svih smrtnih slučajeva skopčanih sa influencom pogodilo je populaciju mlađih od 65 godina. Sero-arheološka istraživanja pokazala su da je većina osoba starih 77 i više godina imala H3 antitela pre nego što je bila izložena novom pandemijskom virusu (Dowdle 1999) i da su preegzistirajuća anti-H3 antitela mogla zaštititi starije (>77 godina) tokom pandemija H3N2 1968. godine.

 

Od 1968, bila je samo jedna epizoda – 1976. godine – kada je pogrešno predviđen početak nove pandemije (Dowdle 1997, Gaydos 2006, Kilbourne 2006).

 

Aktuelna situacija

Velike pandemije događale su se tokom istorije prosečno na svakih 30 godina i postoji generalna saglasnost da će se dogoditi još jedna pandemija influence. Nemoguće je predvideti koji soj virusa influence će biti virus sledeće pandemije. Jedan od mogućih kandidata je ptičji soj H5N1 koji je postao endemski među vodenim pticama i domaćom živinom u mnogim delovima Jugoistočne Azije, a nedavno se raširio preko Azije u Evropu i Afriku. Nedavna istraživanja pokazala su da se sekvenca virusa influence iz 1918. razlikuje od sekvence ptičjih virusa samo u 10 aminokiselina i da je iyvestan broj istih takvih promena otkriven u visoko patogenim H5N1 virusima koji odnedavno cirkulišu (Taubenberger 2005).

Za sada ptičja influenca H5N1 ostaje uglavnom oboljenje ptica. Barijera među vrstama je značajna: uprkos infekciji desetina miliona domaćih ptica u širokim geografskim područjima tokom dve godine, laboratorisjki je potvrđeno manje od 200 slučajeva kod ljudi (WHO 200601). Slučajevi kod ljudi, prvi put dokazani 1997. godine  (Yuen 1998), koincidirali su sa izbijanjem visokopatogene H5N1 ptičje influence kod živine. Dokazana je vrlo ograničena transmisija soja H5N1 sa čoveka na čoveka među zdravstvenim radnicima i članovima porodice koji su bili u kontaktu (Katz 1999, Buxton Bridges 2000). Iako su H5 antitela otkrivena u ovim grupama, ukazujući na infekciju ovim virusom, nije se dogodio nijedan slučaj teškog oboljenja.

 

Nedovoljno je podataka koji bi pokazali u kojoj se meri asimptomna infekcija ili klinički blago oboljenje javljaju nakon infekcije visokopatogenim ptičjim sojevima H5N1. Ako su asimptomne infekcije česte, onda bi smrtnost od 55% zbog teške humane H5N1 bolesti koja je objavljena 21. marta 2006. godine (WHO 20060321) bila naravno manje alarmantna. Međutim, ove epizode mogu biti izuzetak, bar u nekim okolnostima. U jednom istraživanju sprovedenom u jednom kambodžanskom selu sa epidemijom H5N1 među živinom i 4 fatalna slučaja kod ljudi, ispitivanje krvi kod 351 seljana nije otkrilo više nijedan slučaj, iako su mnogi seljani bili značajno izloženi zaraženoj živini (ProMED 20060322.0893 i Buchy, lično saopštenje).

Do sada, bolest je prvenstveno pogađala decu i mlade odrasle osobe. Od 116 obolelih čiji su demografski podaci objavljeni na vebsajtu SZO od decembra 2003 do 9. februara 2006, 50% je imalo 16 godina i manje, 75% bilo je mlađe od 30 godina, a 90% mlađe od 40 godina (Promed 20060211.0463). Razlog za ovakvu starosnu distribuciju (rizik od ekspozicije, nejasnoće u prijavljivanju oboljenja, faktori vezani za pojedinačnog domaćina, itd) nije jasan. Takođe se ne zna da li, i u kojoj meri, genetski sastav igra ulogu u osetljivosti i otpornosti na infekciju virusom influence H5N1 (Promed 20060216.0512).

Očekuje se da će sledeća pandemija izazvati klinički manifestno oboljenje u 2 milijarde ljudi. Scenarija u najboljem slučaju, modelirana prema blagoj pandemiji iz 1968, predviđaju između 2 i 7.4 miliona obolelih (WHO 2005b). Međutim, ako na današnju populaciju ekstrapoliramo smrtnost udruženu sa virusom influence iz 1918. godine, moguća je globalna smrtnost od 180 do 360 miliona (Osterholm 2005).

 

Uticaj na pojedinca

Sudbina pojedinca tokom izbijanja influence, endemijskog ili pnademijskog, različita je. Procenjuje se da oko polovina inficiranih nema kliničkim simptoma niti znakova. Među ostalim, klinička prezentacija varira od afebrilnih respiratornih simptoma koji podražavaju običnu prehladu, do febrilnih oboljenja koja mogu imati sve oblike, od blagih do onesposobljavajućih (Hoffmann 2006a), i mogu izazvati poremećaje koji će uticati na pluća, srce, mozak, jetru, bubrege i mišiće (Nicholson 2003).

Na klinički tok utiče starost obolelog, stepen prethodno postojećeg imuniteta, svojstva virusa, pušenje, komorbiditet, imunosupresija, trudnoća (Nicholson 2003). Smrt se uglavnom javlja kao posledica primarne virusne pneumonije ili sekundarnih respiratornih bakterijskih oboljenja, posebno u bolesnika sa prethodno postojećim plućnim ili kardiopulmonalnim oboljenjima. Vrlo mladi i stari obično imaju najviši rizik od razvijanja ozbiljnih komplikacija; međutim, tokom pandemija se smrtnost pomera prema mlađim dobnim grupama (Simonson 1998).

Izgleda da je replikacija subtipova virusa influence kod ljudi ograničena na ćelije respiratornog epitela. Kada virus uđe u ćeliju, izaziva kompleksne citopatogenetske efekte, prvenstveno u cilindričnim epitelnim ćelijama, prekidajući sintezu domaćinovih proteina. Gubitak bitnih proteina dovodi do nekroze ćelije domaćina (Yuen 2005). Brojni su individualni faktori, vezani za zaštitu ili povećanje rizika od fatalnog ishoda, izazvanog datim sojem virusa influence (Behrens and Stoll 2006), a verovatno igraju ulogu i genetski faktori koji utiču na domaćinovu osetljivost. Specifični imunitet prema određenim virusnim epitopima ili izvestan stepen unakrsnog imuniteta mogu objasniti zašto su ljudi stariji od 65 godina bili manje pogođeni pandemijom iz 1918. godine. Nepoznato je da li slični mehanizmi igraju ulogu u neobičnoj starosnoj distribuciji slučajeva u sadšnjem izbijanju ptičje H5N1 influence (ProMED 20060211.0463).

Neuobičajena težina H5N1 infekcije kod ljudi u početku je pripisivana postojanju mnogobrojnih baznih aminokiselina u neposrednoj blizini mesta cepanja, što je odlika karakteristična za visoko patogene viruse ptičje influence A  (Subbarao 1998). Postojanje ovih baznih aminokiselina čini protein osetljivim na proteaze iz raznih vrsta tkiva i omogućuje vanplućno rasejanje zbog proširenog tropizma prema tkivima (Yuen 2005). Drugo objašnjenje može biti u ključnom značaju interferonâ u sprečavanju širenja virusa izvan respiratornog trakta i ometanju, od strane H5N1, ovog urođenog mehanizma antivirusne odbrane. Dokazano je da nestrukturni (NS) gen visokopatogenih H5N1 virusa prenosi rezistenciju na antivirusne efekte interferonâ i faktora tumorske nekroze alfa  (tumor necrosis factor alpha, TNF-alfa) (Seo 2002). Izgleda da H5N1 virusi indukuju jaču transkripciju proinflamatornih citokina nego što to čine H3N2 i H1N1 virusi, i da su moćni induktori proinflamatornih citokina makrofaga, što je najizrazitije za TNF-alfa (Cheung 2002). Ovi mehanizmi mogu konačno da dovedu do citokinske oluje i smrti (Peiris 2004).

U interpandemijskoj epidemiji influence, oporavak od interpandemijske influence obično protiče bez komplikacija. U teškim slučajevima huumane H5N1 influence, međutim, smrtnost je do sada bila značajna (WHO 20060213). Dominantna klinička slika u fatalnim slučajevima obuhvata dispnoju, ARDS i multiorgansku disfunkciju (Hoffmann 2006a), sa medijanom vremena od pojave simptoma do smrti od 9 dana (n=76) (http://www.influenzareport.com/links.php?id=16).

 

Virus

Zarazne bolesti su rezultat sukoba interesa između makroorganizma i mikroorganizma. To nami nije nepoznato.

 

 

Šta je virusu potrebno da uspe

Da bi postao pandemijski soj, virus influence mora da zadovolji niz uslova. On mora da

·         uđe u ljudski organizam i da se u njemu razmnožava

·         izazove oboljenje ljudi

·         se lako prenosi između ljudi.

Idealno, mora da bude patogeniji od drugih sojeva virusa influence sa kojima je u kompeticiji. U sadašnjoj situaciji, potencijalno pandemijski virus je u kompeticiji sa već cirkulišućim sojevima H3N2 i H1N1.

Preduslov za uspeh je dobra prilagođenost: prilagođenost ljudskim ćelijama; sposobnost da preuzme mašineriju za proizvodnju domaćinove ćelije da bi ona počela da proizvodi novo potomstvo; ali i da izaziva kašalj i kijanje da bi se virusno potomstvo dalje širilo. Ključ za uspeh je virulencija (Noah 2005, Obenauer 2006, Salomon 2006) – i novotarija; ako je virus zaista nov, većina ljudi imaće malo ili nimalo zaštite od njega. Novi virus imaće neograničen pristup praktično svakom ljudskom biću i naći će teren od preko 6.5 milijardi ljudi. Ovo je jedna od najvećih biomasa na svetu.

 

Prenošenje moći sa jednog vladajućeg subtipa virusa influence na novi naziva se „antigenski šift, antigenski pomak“ jer je potrebno da se antigenska svojstva novog virusa dramatično promene da bi se izbegao imuni sistem praktično čitavog čovečanstva. Antigenski pomak je glavna promena kod virusâ influence A, koja rezultuje novim hemaglutininom i/ili  neuraminidaznim proteinima. Ova promena može se dogoditi usled: 1) preraspoređivanja segmentiranog genoma dva roditeljska virusa ili 2) postepene mutacije jednog životinjskog virusa. Da bi došlo do preraspoređivanja, i virus kandidat za novu pandemiju, obično ptičjeg porekla, i već cirkulišući ljudski virus, tj. H3N2 ili H1N1, moraju da inficiraju istu ćeliju domaćina čoveka. Unutar ćelije, geni oba virusa se razmenjuju i prespajaju u jedan potpuno nov virus (ovo nije seks, ali iz didaktičkih razloga može se shvatiti kao takvo). To se dogovdilo 1957. i 1968. godine (Slika 2).

 

Preraspodeđivanje možda nije najbolji put za virus koji bi bio kandidat za pandemiju. Novija svedočanstva o rekombinantnim virusima koji sadrže gene pandemijskog virusa iz 1918. godine pokazuju da su virusi sa ekspresijom jednog ili više gena iz 1918. bili manje virulentni od onih sa svih osam gena eksprimiranih zajedno (Tumpey 2005). Virus iz 1918. bio je poseban: izgleda da on nije bio rezultat preraspoređivanja tva postojeća virusa, već jedan kompletno ptičji ili njemu sličan virus, koji se potepeno adaptirao na ljudskog domaćina u etapnim mutacijama korak-po-korak (Taubenberger 2005).  Očigledno je privlačna spekulacija da je pojava potpuno novog, adaptiranog na čoveka, virusa ptičje influence 1918. godine (n=1) mogla biti smrtonosnija od pojave virusa iz 1957. i 1968. godine (nastalih preraspoređivanjem) (n=2), ali takva spšekulacija nije naučna. Zanimljivo – i zabrinjavajuće – neke zamene aminokiselina u virusu iz 1918., koje ga odlikuju od standardnih ptičjih sekvenci, mogu se videti i kod visokopatogenih sojeva ptičje influence H5N1, što ukazuje da ove promene olakšavaju replikaciju virusa u ljudskim ćelijama i povećavaju patogenost (Taubenberger 2005).

 

 

Virusologija

Virusi influence A i B su virusi sa omotačem i segmentiranim genomom koji sačinjavaju osam jednostrukih negativnih segmenata RNA koji sadrže od 890 do 2341 segmenata (Gürtler 2006). Oni su sferne ili filamentozne strukture, prečnika 80 do 120 nm (Slike 4 i 5). Kada se poprečno preseku, virioni influence podsećaju na simetričnu picu pepperoni, sa kolutom paprike u sredini i još sedam kolutova ravnomerno raspoređenih uokolo (Noda 2006). Na osnovu antigenosti površinskih glikoproteina, hemaglutinina (HA) i neuraminidaze (NA), virusi influence A dalje se dele u šesnaest H (H1-H16 [Fouchier 2005]) i devet N (N1-N9) podtipova. HA je glavni antigen za neutralizujuća antitela, i uključen je u vezivanje virusa za receptore na ćeliji domaćina. NA je vezana za oslobađanje viriona-potomaka sa površine ćelije. Sada cirkulišu među ljudima samo virusi podtipova H1N1 i H3N2.

 

Slika 4. Obojena elektronska mikrografija virusa ptičjeg gripa A H5N1 (vidljive u zlatnoj boji) kultivisanog na MDCK ćelijama (vidljive u zelenoj boji). Zahvaljujući CDC/ Cynthia Goldsmith, Jacqueline Katz, and Sharif R. Zaki, Public Health Image Library, http://phil.cdc.gov/Phil/home.asp

 

Slika 5. To je negativno obojena elektronska mikrografija (TEM) prikazuje ultrastrukturne detalje brojnih viriona. Zahvaljujući CDC/ Dr. F. A. Murphy, Public Health Image Library, http://phil.cdc.gov/Phil/home.asp

 

Prirodni rezervoar i opstanak

 

Virusi influence A javljaju se u velikom mnoštvu vrsta, pretežno ptičjih, posebno kod vodenih ptica, kod kojih je infekcija uglavnom crevna, preneta vodom i asimptomna. Domaća patka u Jugoistočnoj Aziji je glavni domaćin virusa influence A a takođe igra i centralnu ulogu u nastanku i održavanju virusa H5N1 (Li 2004). U Tajlandu je postojala jaka povezanost H5N1 virusa i mnoštva pataka i, u manjoj meri, kokošaka koje su slobodno pasle, sa postojanjem močvarnog zemljišta i prisustvom ljudi. Izgleda da su močvare koje se koriste za proizvodnju pirinča u dve godišnje žetve, gde u njivama sa pirinčem patke slobodno pasu tokom cele godine, kritičan faktor u opstajanju i širenju HPAI (Gilbert 2006).

 

Visokopatogeni virusi ptičjeg gripa mogu da opstanu tokom dužeg perioda, posebno pri niskim temperaturama (npr. u vodi kontaminiranoj stajskim đubretom). U vodi virus može da preživi do četiri dana pri temperaturi od 22oC, a više od 30 dana na 0oC. U zamrznutom materijalu virus verovatno preživljava neograničeno. Nedavna istraživanja pokazuju da su H5N1 virusi, izolovani 2004. godine, postali stabilniji, i da preživljavaju na 37oC 6 dana – izolati iz epidemije 1997. preživljavali su samo 2 dana (WHO 20041029). Virus ubijaju toplota (56oC tokom 3 sata ili 60oC tokom 30 minuta) i uobičajeni dezinficijensi, kao što su formalin ili jedinjenja joda.

 

Transmisija

Influenca se prvenstveno prenosi sa čoveka na čoveka putem kapljica (prečnika >5 μm) iz nosa i grla zaražene osobe koja kašlje i kija (Slika 6). Čestice ne ostaju suspendovane u vazduhu, i za transmisiju je potreban blizak kontakt (90-180 cm). Transmisija se takođe može odvijati direktnim kontaktom sa kože na kožu ili indirektnim kontaktom sa respiratornim sekretima (dodirivanje kontaminiranih površina a onda dodirivanje očiju, nosa ili usta). Širenje influence moguće je od dva dana pre do približno 5 dana posle pojave simptoma. Deca mogu širiti virus 10 dana ili duže.

 

 

Slika 6. Kijanjem bez pepreka se u okolinu pošalje 2000 do 4000 kapljica, koje sadrže bakterije. Image copyright by Prof. Andrew Davidhazy, Rochester Institute of Technology. Used with permission. (http://www.rit.edu/~andpph)

 

Kako su virusi influence normalno visoko specifični za vrstu, samo retko mogu da se preliju i izazovu infekciju u drugoj vrsti. Ovo je posledica razlika u ćelijskim receptorima koje virusi koriste. Virusi ptičje influence vezuju se za glikoproteine ćelijske površine koji sadrže sijalil-galaktozilne ostatke povezane 2-3 vezom, dok se virusi ljudi vezuju za receptore koji sadrže terminalne delove sa 2-6 vezama između sijalilnog i galaktozilnog ostatka. Da bi se ptičji virus lako prenosio među ljudima, neophodne je da stekne sposobnost vezivanja za ćelije koje ispoljavaju 2-6 receptore da bi mogao prodreti u ćeliju i tamo se replikovati. Mada zamena jedne aminokiseline može značajno da izmeni specifičnost ptičjih H5N1 virusa za receptor (Gambaryan 2006), trenutno je nepoznato koje su specifične mutacije nužne da bi učinile H5N1 virus lako i održivo prenosivim među ljudima, ali potencijalni putevi kojima H5N1 može mutirati i steći specifičnost za čoveka zaista postoje (Stevens 2006).

Od 1959. godine, humane infekcije ptičjim virusima influence retko su se događale. Od stotina sojeva ptičje influence A, poznato je samo za četiri da su izazvali infekciju kod ljudi: H5N1, H7N3, H7N7 i H9N2 (WHO 200601). Osim kod H5N1, infekcija kod ljudi je rezultovala uglavnom blagim simptomima a retko teškom bolešću (Du Ry van Beest Holle 2003, Koopmans 2004). Za H5N1 virus, izgleda da je glavni izvor infekcije kod ljudi blizak kontakt sa mrtvim ili bolenim pticama (tj. klanje, čerupanje, tranžiranje i priprema) ili izloženost pilećem fecesu na igralištima (WHO 200601).

 

H5N1: napredak

U ovom trenutku, H5N1 infekcija među ljudima je relativno retka, mada je preko inficirane živine morala da postoji rasprostranjena ekspozicija. Ovo ukazuje da je barijera između vrsta za sticanje ovog ptičjeg virusa još uvek prilično visoka za H5N1 – uprkos tome što je virus u opticaju skoro 10 godina. Međutim, izgleda da su u proteklim godinama sojevi H5N1 virusa postali patogeniji i da su proširili domet svog dejstva:

 

Individualni nadzor

Pokušajte da se ne zarazite, a ako se zarazite, pokušajte da tretirate klice. U nadzoru influence, ova medicinska mudrost se teoretski prevodi kao: 1) tri odbrambene linije u profilaksi (profilaksa ekspozicije, vakcinacija, profilaktička primena antivirusnih lekova) i 2) jedna odbrambena linija lečenja (antivirusni lekovi). Zbog same prirode infekcije influencom – inficirane osobe mogu biti zarazne čak 24-48 sati pre ispoljavanja simptoma – profilaksa ekspozicije praktično je nemoguća tokom epidemije ili pandemije koja je u toku, naročito u našem visoko mobilnom i gusto naseljenom svetu.

 

 

Sprečavanje epidemije

 

Sprečavanje ekspozicije

Osnovne mere lične higijene, smišljene pre više od stoleća, još uvek su kamen temeljac profilakse. Lekari treba da podstiču redovno pranje ruku kod članova porodica bolesnika. Uopšte, ljude treba sprečavati da dodiruju nos ili usta. Na svaki mogući način smanjiti efekat kijanja i kašljanja (WHO 2006a).

 

Vakcinacija

Vakcinacija protiv virusa influence je drugi kamen temeljac u prevenciji influence. Preporučuje se da vakcinacija na severnoj hemisferi otpočne u oktobru. Preporuke u vezi sa sastavom vakcine izdaju se svake godine, na osnovu detaljnih ispitivanja sojeva koji cirkulišu. Vakcinacija protiv prevalentnog divljeg tipa virusa influence preporučuje se za sve osobe koje pripadaju grupama visokog rizika, što uključuje osobe stare 65 i više godina (CDC 2005), one sa hroničnim oboljenjima posebno dijabetesom, hroničnim respiratornim i srčanim oboljenjima, kao i osobe kompromitovanog imuniteta usled bolesti ili konkomitantne terapije. Uz to, generalno se preporučuje da se svo zdravstveno osoblje svake godine vakciniše protiv influence (CDC 2006b). Stopa vakcinacije protiv influence zavisi od više promenljivih faktora, koji uključuju izričitu preporuku lekara i medijsku pokrivenost (Ma 2006).

Kod zdravih vakcinisanih odraslih osoba, efikasnost posle jedne doze može iznositi čak 80-100%, dok kod nevakcinisanih odraslih (onih koji primaju svoju prvu imunizaciju protiv influence), efikasnost dostiže ovu vrednost tek posle druge doze. Uz neko prateće stanje (npr. HIV infekcija, malignitet, transplantacija bubrega), efikasnost je niža (Korsman 2006); međutim, zaštita na kraju krajeva zavisi od osobe koja je vakcinisana i od usaglašenosti vakcine i cirkulišućeg virusa (Wong 2005).

Nedavno je izvršena revizija svedočanstava o efikasnosti i efektivnosti vakcina protiv influence kod osoba starih 65 i više godina. Dobro odabrane vakcine prevenirale su hospitalizaciju, pneumoniju, respiratorna oboljenja, srčana oboljenja i smrt. Efektivnost je bolja kod ljudi koji žive u domovima za stare nego kod starih osoba koje žive van takvih institucija (Jefferson 2005). Inaktivisana vakcina redukuje egzacerbacije u osoba sa hroničnom opstrukcijskom bolešću pluća (Poole 2006). Vakcine protiv influence efikasne su u dece starije od dve godine, ali malo ima dokaza za mlađu decu (Smith 2006). Nazalno raspršivanje žive vakcine izgleda da bolje deluje nego inaktivisane vakcine u prevenciji oboljevanja od influence.

 

Antivirusni lekovi

U odabranim populacijama, antivirusni lekovi mogu biti korisna opcija kod onih koji nisu pokriveni ili su neadekvatno zaštićeni vakcinacijom. Treba naglasiti, ipak, da profilaktička primena raspoloživih antivirusnih lekova ni na koji način nije zamnea za godišnju vakcinaciju po preporuci nacionalnih zdravstvenih službi.

 

Kandidati za kretkotrajnu profilaktičku primenu antivirusnih lekova su pacijenti pod visokim rizikom koji su vakcinisani tek pošto je epdemija već otpočela, kao i nevakcinisani, a pod visokim rizikom, kontakti osobe obolele od influence. U nekim slučajevima, profilaksa može biti indikovana kada je aktuelna epidemija uzrokovana sojem koji nije zastupljen u vakcini. Za više podataka, videti Hoffmann 2006b.

 

Od dve raspoložive klase lekova, adamantani (amantadin, rimantadin) odnedavno su pod pritiskom, otkako je otkriveno da je globalna prevalenca adamantan/rezistentnih virusa influence značajn o porasla sa 0.4% u sezoni 1994-1995., na 12.3% u sezoni 2003-2004 (Bright 2005). Veruje se da je povišena incidenca rezistencije u Kini posledica prekomerne upotrebe amantadina dobijenog u slobodnoj prodaji posle izbijanja teškog akutnog respiratornog sindroma [severe acute respiratory syndrome (SARS)] (Hayden 2006). U SAD, 109 od 120 (91%) virusa influence A (H3N2) izolovanih u sezoni 2005-2006 do 12. januara 2006 imalo je izmenu aminokiseline na poziciji 31 u M2 proteinu, koja izaziva rezistenciju na amantadin i rimantadin (CDC 2006, Bright 2006). Na osnovu ovih rezultata, CDC je izdao privremenu preporuku da se ni amantadin ni rimantadin ne koriste za lečenje ili profilaksu influence A u Sjedinjenim Američkim Državama do kraja sezone influence 2005-2006. godine. U ovom periodu, treba odabrati oseltamivir ili zanamivir ako treba da se u lečenje i profilaksu influence uključi antivirusni lek.

 

Lečenje u toku epidemije

U nekomplikovanim slučajevima, bed rest sa odgovarajućom hidratacijom je tretman izbora za većinu adolescenata i mlađih odraslih bolesnika (Hoffmann 2006b). Antibiotici treba da budu rezervisani za lečenje sekundarnih bakterijskih pneumonija.

 

Stariji lekovi, rimantadin i amantadin, efikasni su samo protiv influenca A virusa (CDC 2005). Međutim, ima malo raspoloživih podataka o starijim ljudima; lekovi imaju više neželjenih efekata; a u sezoni 2005/2006, CDC je odvraćao od primene ovih lekova (videti prethodni odeljak). Ako se koriste rimantadin i amantadin, važno je redukovati verovatnoću pojave virusa rezistentnih na antivirusne lekove. Zato treba prekinuti lečenje amantadinom ili rimantadinom što je ranije moguće, tipično nakon 3-5 dana lečenja, ili unutar 24-48 sati posle povlačenja simptoma i znakova (CDC 2005).

Novim inhibitorima neuraminidaze dozvoljeno je lečenje bolesnika starih godinu i više dana (oseltamivir) i sedam i više godina (zanamivir). Oni su indikovani kod bolesnika sa nekomplikovanim akutnim oboljenjem koji imaju simptome ne duže od 2 dana. Preporučena dužina lečenja je za oba leka 5 dana.

 

Profilaksa tokom pandemije

Problem sa novim pandemijskim sojem virusa influence je u tome što nema mesta na Zemlji gde se od njega može sakriti. Na kraju će praktično svaka ljudska jedinka biti inficirana novim virusom, od prosjaka u Parizu do predsednika neke bogate zapadne države. Ako ne dobijete virus tokom prvog talasa pandemije, verovatno ćete ga dobiti u drugom. A ako ga ne dobijete ni u drugom talasu, dobićete ga tokom jedne od budućih epidemija. Ako nov pandemijski soj virusa influence preuzme vodeću ulogu kao izazivač influence kod ljudi, potrebno je da svako uspostavi zaštitni odgovor antitelima na ovaj virus – prosto zato što će virus ostati godinama među nama. Antitela će obezbediti neku zaštitu od novog soja virusa influence, ali da bi se antitela stvorila, potrebno je prethodno biti zaražen ili vakcinisan.

 

Za ogromnu većinu od 6.5 milijardi ljudi, neće biti raspoložive vakcine brzo po pristizanju novog virusa pandemijske influence. Kada se pokaže da se nov virus može efikasno prenositi mežu ljudima, trebaće oko 6 meseci da se otpočne proizvodnja odgovarajuće vakcine. Zatim će snabdevanje vakcinom biti ekstrmno neadekvatno, i biće potrebne godine da bi se proizvelo dovoljno vakcina za 6.5 milijardi ljudi. Uz to, proizvodni kapaciteti skoncentrisani su u Australiji, Kanadi, Francuskoj, Nemačkoj, Italji, Japanu, Holandiji, Velikoj Britaniji i SAD, i može se očekivati da će zemlje proizvođači kontrolisati distribuciju vakcine (Fedson 2005). Možemo zamisliti ko će biti prvi dobiti vakcinu.

Stoga je racionalno pretpostaviti da velika većina čovečanstva neće imati pristupa ni vakcini ni antivirusnim lekovima tokom mnogo, mnogo meseci. Bez vakcine ili sa vakcinom koja prekasno stigne, poželjno je razraditi strategiju koja će izaći na kraj sa pandemijom. Suprotstaviti se ili izbeći – to će biti pitanje koje će mnogi sebi postaviti.

 

Prosto suprotstavljanje novom pandemijskom virusu i nadanje u srećni ishod ostavlja problem blagovremenosti. I zaista, potoje kontradiktorni dokazi koji je trenutak najadekvatniji za infekciju:

 

Obično se kod zaraznih bolesti zapaža pojava da patogenima slabi virulencija kako evoluiraju u ljudskoj populaciji. Ovo bi išlo u prilog drugoj opciji, tj. izbegavanju novog virusa influence koliko je duže to moguće. Još jedna prednost ovog izbora je u tome da će, nekoliko meseci po otpočinjanju pandemije, inicijalni haos sa kojim će se suočiti zdravstvena služba biti bar delimično razrešen.

 

Najekstremnija opcija vezana za izbegavanje influence bilo bi bekstvo u udaljena područja Zemljine kugle – planinska sela Korzike, Libijsku pustinju, Američku Samou (Barry 2004). To bi moglo biti delotvorno, ali možda i ne bi. Ako direktno suočavanje, bez zaštite, sa novim virusom postane neizbežno, neka zaštita je ipak moguća: maske za lice (ali, da li će njih biti svugde? i koliko dugo?) i društveno distanciranje (ne odlaziti na skupove, ostajati u kući koliko je to moguće) – ali šta ako radite kao kasirka u pretrpanom pariskom supermarketu, kao vozač metroa u Londonu, kao službenik u centralnoj berlinskoj pošti? Odakle vam novac ako ne radite nekoliko meseci? Možete li se potpuno izdvojiti od ljudi? Možete li se potpuno izdvojiti od života?

 

Lečenje u toku pandemije

Ne znamo da li će sledeći pandemijski soj virusa influence biti osetljiv na sada raspoložive antivirusne lekove. Ako to bude H5N1 virus, inhibitori neuraminidaze oseltamivir i zanamivir mogu biti ključni u planiranju priprema za pandemiju (Moscona 2005). Opet, većini stanovništva Zemlje ovi lekovi neće biti dostupni. Zalihe tih lekova su male a kapaciteti nza proizvodnju ne mogu se lako izgraditi. Čak i u zemljama koje su nagomilale rezerve oseltamivira, distribucija leka kojeg nema dovoljno predstavljaće etički problem u lečenju. U nekim zemljama sa izraženim razlikama u bogatstvu (npr. neke afričke i latinoameričke zemlje, SAD), mogu se predviteti socijalni nemiri.

 

Iskustva u lečenju H5N1 bolesti kod ljudi ograničeno je i klinički izveštaji do sada publikovani daju prikaz samo nekoliko obolelih (Yuen 1998, Chan 2002, Hien 2004, Chotpitayasunondh 2005, WHO 2005, de Jong 2005). Naročito u H5N1 oboljenju nisu jasni optimalna doza i trajanje lečenja oseltamivirom, pa su predložene sledeće preliminarne preporuke (WHO 2005):

 

Iako se oseltamivir generalno dobro toleriše, neželjena dejstva naročito na digestivni trakt mogu biti izraženija kod većih doza, naročito preko 300 mg/dan (WHO 2006d). Za više podataka, pogledati  Hoffmann 2006b.

 

Globalni nadzor

Nadzor izbijanja influence dobro je definisan za epidemije, a manje dobro za pandemije.

 

Nadzor epidemija

Kamen temeljac medicinske intervencije u interpandemijskim periodima je vakcinacija (videti rezime kod CDC 2005). Kako virusi influence stalno mutiraju, potrebno je svake godine revidirati sastav vakcine. Proizvodnja vakcina je dobro uhodana procedura: tokom godine, centri za nadzor influence u 82 zemlje širom sveta prate cirkulišuće sojeve virusa influence i uočavaju trendove. Svetska zdravstvena organizacija onda odlučuje koji sojevi će najviše podsećati na sojeve koji će cirkulisati sledeće zimske sezone i proizvođači vakcina otpočinju sa proizvodnjom. Odluka o sastavu sledećeg „kotela“ donosi se svakog februara za sledeću zimu na severnoj hemisferi (WHO 2006b) i svakog septembra za sledeću zimu na južnoj hemisferi (za više podataka, pogledati Korsman 2006i sliku na http://influenzareport.com/link.php?id=15). Predviđanje evolucionih promena virusnog hemaglutinina nije lako i nije uvek uspešno. U godinama kada predviđeni soj ne odgovara stvarnom soju, zaštićenost vakcinom može biti samo 30%.

 

Nadzor pandemije

- Videti i Reyes-Terán 2006 i WHO 2006c -

 

Pandemije teške influence predstavljaju redak i nepredvidiv događaj. Nadzor nad neočekimanim situacijama zahteva prepoznavanje veličine problema koji predstoje. Uticaj na ljudsko zdravlje može biti nepredvidljiv, a izražava se brojem

Generalno se pretpostavlja da će tokom prve godine sledeće pandemije novim virusom biti inficirano 2 milijarde ljudi i da će polovina od njih imati simptome. Manje su pouzdane procene broja obolelih kojima će biti potrebna hospitalizacija i broja umrlih. Tokom pandemija 1957. i 1968. godine, prekomerna smrtnost je procenjivana na po oko milion osoba. Nasuprot tome, veruje se da je od pandemije influence 1918. godine stradalo 50 miliona ljudi. Prekomerna smrtnost tokom poslednje pandemije influence kretala se od 26 do 2777 na 100 hiljada (Tabela 2). Prilagođeno današnjoj svetskoj populaciji, ove brojke bi se kretale između 1.7 i 180 miliona umrlih.

 

Tabela 2: Broj umrlih u pandemijama XX veka i projekcije za sledeću pandemiju*

 

Populacija

Smrtnih žrtava

na 100,000 stanovnika

1918

1,8 milijardi

50 miliona

2,777

1957

3,8 milijardi

1 milion

26